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西地那非

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    河北艾克洛生物科技有限公司

    2020/10/23
    医药中间体
西地那非 更多供应商
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英文名称:Sildenafil
CAS:139755-83-2
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西地那非专题
西地那非,知多少?
西地那非俗称伟哥,因治疗男性勃起功能障碍(ED)而闻名,其实最早是一种为治疗心血管疾病而研发的药物。目前不仅验证了西地那非对ED的治疗作用,而且也证明了西地那非对肺动脉高压等疾病也有治疗作用。
2021/2/7 12:59:56
西地那非的副作用
西地那非俗称伟哥,因治疗男性勃起功能障碍(ED)而闻名,其实最早是一种为治疗心血管疾病而研发的药物。目前不仅验证了西地那非对ED的治疗作用,而且也证明了西地那非对肺动脉高压等疾病也有治疗作用。西地那非通过抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)对环磷酸鸟苷(cG
2020/11/4 13:30:48
西地那非的药理作用
西地那非是第一个获得FDA批准的治疗勃起功能障碍的口服制剂。性刺激时,阴茎海棉体的神经和内皮细胞释放一氧化氮(NO), NO激活鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase)从而生成环鸟苷酸 (aGMP),导致动脉、小动脉 和阴茎海棉体窦状隙的平滑
2020/3/4 7:04:14
西地那非生产厂家及价格列表
西地那非_成都铭尼吉泰医药有限公司
价格:¥480kg
2021/03/06 15:46:22
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价格:¥480kg
2021/03/06 15:46:22
西地那非
治疗男性勃起功能障碍的口服药发现历史药效学药动学 专题
中文名称:西地那非
中文同义词:碱式西地那非;1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪;西地那非;西地那非 标准品;西地那非原料药;柠檬酸地那非;水溶性甲磺酸盐西地那非;饱腹感原料
英文名称:Sildenafil
英文同义词:SILDENAFIL;5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl-sulphonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7h-pyrazol[4,3d]pyrimidin-7-one;7H-Pyrazolo[4,3-d]pyriMidin-7-one, 5-[2-ethoxy-5-[(4-Methyl -1-piperazinyl)sulfonyl]phenyl]-1,6-dihydro-1-Methyl-3-propyl-;Sildenafil solution;5-{2-ethoxy-5-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl}-1-methyl-3-propyl-1,4-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-one;5-[2-Ethoxy-5-[(4-methyl-piperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl]-1,6-dihydro-1-methyl-3-propyl-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one;5-(2-Ethoxy-5-((4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl)phenyl)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7(6H)-one;5-[2-ethoxy-5-(4-Methylpiperazine-1-sulfonyl)phenyl]-1-Methyl-3-propyl-1H,6H,7H-pyrazolo[4,3-d]pyriMidin-7-one
CAS号:139755-83-2
分子式:C22H30N6O4S
分子量:474.58
EINECS号:604-158-7
相关类别:其它药物;药物;激素甾体;壮阳保健原料;医药原料;保健原料;化工中间体;对照品;原料药;中间体;化学原药;甾体激素类;性功能障碍;治疗男性勃起功能障碍药;小分子抑制剂;有机化工;医药原料药;保健原料;减肥原料;原料;保健品;壮阳;男性保健原料;保健;Active Pharmaceutical Ingredients;Miscellaneous Biochemicals;Sildenafil;Erectile Dysfunction;Heterocycles;Intermediates & Fine Chemicals;Pfizer compounds;Pharmaceuticals;Sulfur & Selenium Compounds;TAMIFLU;pharmaceutical intermediates;11
Mol文件:139755-83-2.mol
西地那非
西地那非 性质
熔点 187-189°C
密度 1.39±0.1 g/cm3(Predicted)
闪点 9℃
储存条件 Refrigerator
酸度系数(pKa)pKa 8.7 (Uncertain)
InChIKeyBNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N
CAS 数据库139755-83-2(CAS DataBase Reference)
EPA化学物质信息7H-Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one, 5-[2-ethoxy-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenyl]-1,6-dihydro-1-methyl-3-propyl- (139755-83-2)
西地那非 用途与合成方法
治疗男性勃起功能障碍的口服药西地那非是治疗男性勃起功能障碍的口服药,是由美国辉瑞制药公司研发用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂的时候意外发现这一种药对病者的性生活有改善。1998年3月经美国食品药品管理局批准用于治疗男性勃起功能障碍的处方药,成为临床上第一个专门用于治疗男性勃起功能障碍的口服药。
常见的不良反应有头痛、头晕、颜面潮红、消化不良、鼻塞、视觉异常,这种异常可能表现为蓝/绿颜色辨别异常、光感增强或视物模糊。
比较严重的不良反应还包括:卧位血压下降和心输出量下降,此外临床研究显示服用西地那非后进行性行为,发生心脏异常的几率增加,这包括心绞痛、头晕、恶心等症状,并有可能造成心源性猝死。
发现历史1992年《Nature》杂志发文,评选了当年的年度分子为一氧化氮(NO),以表彰其在血管扩张作用中所扮演的重要角色。于是辉瑞公司决定以NO为基础来研发新的扩血管药物。通过一系列筛选,选定并命名一种新的小分子,UK92-480--即西地那非的前世,来观察其在扩张血管治疗高血压中的作用。
然而,这种新的药物未达到预期的研究目标,沮丧的研究人员决定召回这些试验品。却发现了一个奇怪的事实:大多数受试者拒绝上交试验药物。研究人员调查发现,原来是新药的一项副作用备受受试者青睐:很多受试者发现自己在服用该药物后,阴茎勃起功能明显得到增强。于是公司决定改变研究方向,将开发抗高血压药物转向开发治疗男性性功能障碍药物。于是,西地那非就这样从前世走向今生。
药效学西地那非作为磷酸二酯酶(PDEs)抑制剂,能够高选择性抑制PDEs大家族中的PDE5家族,其在肺血管及阴茎海绵体血管中分布较多。西地那非通过抑制PDE5,使得细胞内cGMP信号持续激活,细胞内钙离子浓度持续下降,扩张阴茎海绵体血管及肺血管,从而发挥其治疗勃起功能障碍及肺动脉高压的作用。体外实验表明,本药对PDE5有高度选择性,是PDE1的80倍,PDE2和PDE4的700倍,PDE3的4000倍。由于PDE3与心肌收缩力有关,心肌不存在PDE3,因此本药无正性肌力作用,不影响心肌收缩力。但大剂量(100mg)口服时可引起卧位血压下降,且服药2小时后血压下降最明显,因此,性活动时候可能诱发心脏事件。
除海绵体平滑肌外,在血小板,血管,内脏平滑肌以及骨胳肌内也发现低浓度的PDE5存在,本药可通过对这些组织中的PDE5的抑制增强抗血小板聚集,以及舒张周围血管作用。
目前已用于临床的PDE5抑制剂有3种,即西地那非、伐地那非和他达拉非。它们的作用机制均相同。1998年3月,美国FDA批准西地那非口服制剂应用于阳痿治疗以来,取得了较好的临床效果。
其它的磷酸二酯酶抑制剂在临床上也有广泛应用。如米力农作为PDE3抑制剂的主要代表药物,增强心肌收缩和舒张能力,并提高心脏功能。西洛他唑是特异性PDF3a抑制剂,能增加末梢动脉的血流量增加,抑制血小板聚集,使其在糖尿病病变(如间歇性跋行)的治疗中发挥着重要的作用。吡拉米特是第二代PDE4选择性抑制剂,具有明显的抗炎、抗过敏、及支气管扩张作用。
药动学

吸收

口服吸收10-40起效,生物利用度40%,餐后口服90-180分钟达峰。

分布

本药与主要循环代谢物(N-去甲基化物)约有96%蛋白结合率,组织分布良好,分布容积105L。

代谢

主要通过肝药酶P450(CYP)3A4和2C9代谢,其代谢产物体外作用强度为本药的50%,因此其药理作用大约20%来源于代谢产物。

排泄

本药和代谢产物半衰期4h,主要以代谢产物的形式经粪便排泄,13%经肾排泄。健康志愿者服药90分钟后,在精液种测得本药的含量不足给药量的0.001%。

化学性质 柠檬酸西地那非(Sildenafil Citrate):C22H30N6O4S?C6H8O7。 [139755-83-2]。
用途 为V-磷酸二酯酶抑制剂,用于治疗勃起机能障碍。
生产方法 方法1:3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯(I,24.1g,0.132mo1)和硫酸二甲酯(16.8g,0.133mo1)混合,在90℃加热2h。将反应液溶于二氯甲烷,用碳酸钠溶液洗。分出有机层,用无水硫酸镁干燥。减压浓缩,剩余的固体用300g硅胶层析,以二氯甲烷洗脱,得24g无色的油状物的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ),收率79%。Rf 0.8(硅胶;二氯甲烷:甲醇:乙酸=80:20:1)。
化合物(Ⅱ)(20.2g,0.10mo1)悬浮于6mol/L的氢氧化钠溶液(50ml,0.30mo1)中,在80℃加热反应2h。加50ml水稀释,以25ml浓盐酸酸化。过滤得到12.3g淡棕色结晶的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸(Ⅲ),收率71%,熔点150-154℃。
将化合物(Ⅲ)(12.1g,0.072mo1)分批加到13ml发烟硫酸和11ml发烟硝酸的混合液中,保持温度在60℃以下。加毕,在60℃反应过夜。冷却至室温,倾入冰中。滤集沉淀,得11.5g白色的固体的1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸(Ⅳ),收率75%,熔点124-127℃。
将化合物(Ⅳ)(11.3g,0.053mo1)加到50ml氯化亚砜中,回流3h。冷却,减压蒸出过剩的氯化亚砜。将油状的剩余物溶于50ml丙酮,然后将此丙酮溶液小心地加到50g冰和50ml浓氨水的混合液中。滤集沉淀,得8.77g淡黄色固体的1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺(V),收率78%。
将化合物(V)(3.45g,16.2mmo1)和二氯化锡二水合物(18.4g,81mmo1)悬浮于乙醇中,回流2h。冷至室温,用2mol/L氢氧化钠溶液调至Ph值9。用二氯甲烷(3×150m1)萃取,萃取液合并,无水硫酸镁干燥。减压浓缩,剩余物用乙醚研磨,得2.77g类白色固体的4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺(Ⅵ),收率94%,熔点98~101℃。
将化合物(Ⅵ)(3.0g,16.4mmo1)、4-二甲氨基吡啶(0.02g,0.164mmo1)和三乙胺(3.34g,33.0mmo1)溶于50ml二氯甲烷,在0℃和搅拌下,再加入溶于50ml二氯甲烷的2-乙氧基苯甲酰氯(6.1g,33.0mmo1)的溶液。任其升至室温,搅拌2h。减压蒸出溶剂,剩余物溶于250ml 19:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂中.用100ml lmol/L盐酸洗,无水硫酸镁干燥。减压浓缩,粗品用200g硅胶层析,以97:3的二氯甲烷-甲醇洗脱,得到粉红色固体。用乙酸乙酯-己烷结晶,得2.2g淡粉红色固体的4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺(Ⅶ),收率40%,熔点153-155℃。
氢氧化钠(54g,1.35mo1)和224ml 30%双氧水溶于2000ml水,分批加入化合物(Ⅶ)(233g,0.676mo1),再加入700ml乙醇,回流2h。冷却,减压浓缩。在冷却下,往剩余的固体中加入380ml 2mol/L盐酸,然后用二氯甲烷(1× 700m1,3×200ml)萃取。萃取液合并,先后用碳酸钠溶液(3×400ml)和300ml盐水洗,无水硫酸钠干燥。减压浓缩,剩余物用1000g硅胶层析,用逐渐含0%到含1%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。粗品用300ml乙醚研磨,得152.2g无色固体的5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]吡啶-7-酮(Ⅷ),收率72%,熔点143~146℃。
在0℃和氮气保护下,将化合物(Ⅷ)(10.0g,32.1mmo1)分批加到20ml氯磺酸中,搅拌过夜。小心倾入150ml冰水中,用9:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂(4×100ml)萃取。萃取液合并,无水硫酸钠干燥。减压浓缩,得12.8g白色固体的5-(5-氯磺基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]吡啶-7-酮(Ⅸ),收率97%,熔点179-181℃。
将化合物(Ⅸ)(750mg,1.80mmo1)悬浮于50ml乙醇,在室温和搅拌下,加入4-甲基哌嗪(5.50mmol),搅拌4天。减压蒸出溶剂,剩余物溶于100ml9:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂,用100ml饱和碳酸钠溶液洗。水层再用二氯甲烷-甲醇(3×100ml)萃取。所有有机层合并,无水硫酸镁干燥。减压浓缩,剩余物用甲醇-二甲基甲酰胺结晶,得西地那非,收率88%,熔点187-189℃。
方法2:在叔丁醇钾存在下,化合物(X)在丁醇中回流8h,得到西地那非,收率90.2%。
安全信息
危险品标志 Xi,T,F
危险类别码 36/37/38-39/23/24/25-23/24/25-11
安全说明 22-24/25-36-26-45-36/37-16-7
危险品运输编号 UN1230 - class 3 - PG 2 - Methanol, solution
WGK Germany 1
海关编码 38220090
毒害物质数据139755-83-2(Hazardous Substances Data)
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