多韦替尼

多韦替尼是一种口服给药的3期多酪氨酸激酶抑制剂（之前称为TKI258）。OV公司拥有其全球开发和商业化的独占权，正基于来自患者活检和临床结果的现有数据开发多韦替尼的药物应答预测因子（DRP®），计划用于回顾性和前瞻性地甄别现有临床试验中对多韦替尼治疗有应答和无应答的患者。多韦替尼是一种口服有效的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 可直接作用于肿瘤细胞以及为肿瘤细胞提供营养支持的血管和基质, 它对多种生长因子有抑制作用, 如VEGFR1-3，FGFR1-3，PDGFRB，e-KIT，Ret，TraA和csf-1。目前多韦替尼正处于临床三期, 临床研究表明, 它对乳腺癌、尿路细胞癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤均有明显治疗效果。随着临床研究的深入, 有望扩展其肿瘤治疗范围。
多韦替尼通过抗增殖活性和抗血管生存活性表现出抗肿瘤作用。该药物适合不能手术/局部治疗的晚期肝细胞肝癌患者，要求有直径大于1cm的病灶，血象、肝功能良好，体力状态良好，未接受任何全身治疗（允许4周之外的手术和放疗、介入）。
制备方法：以5-氯-2-硝基苯胺和N-甲基哌嗪为原料,经取代,还原,与β-乙氧基-β-亚胺基-丙酸乙酯盐酸盐成环,最后与2-氨基-6-氟苯腈进行环合得到多韦替尼,总收率为44.1%。Dovitinib (TKI258, CHIR258) Lactate是Dovitinib的乳酸盐，Dovitinib是一种多靶点的PTK抑制剂，主要对第III类(FLT3/c-Kit)发挥作用，IC50为1 nM/2 nM，对第IV 类(FGFR1/3)和第V 类(VEGFR1-4) RTKs也有效，IC50为8-13 nM，对InsR，EGFR，c-Met，EphA2，Tie2，IGFR1 和HER2作用较差。Phase 4。

Target	Value
FLT3 ()	1 nM
c-Kit	2 nM
FGFR1	8 nM
VEGFR3/FLT4	8 nM
FGFR3	9 nM

Dovitinib有效抑制FGF刺激的表达WT和F384L-FGFR3的B9细胞生长，IC50 为25 nM。此外，Dovitinib抑制表达各种活化的FGFR3突变体的B9细胞的增殖。有趣的是，观察到不同 FGFR3突变体对Dovitinib敏感性差别非常小，对每个不同突变体的IC50 范围为70 到90 nM。包含载体的IL-6依赖性B9细胞，仅B9-MINV对高达1 μM浓度的Dovitinib的抑制活性耐受。Dovitinib抑制KMS11 (FGFR3-Y373C)，OPM2 (FGFR3-K650E)，和KMS18 (FGFR3-G384D)细胞的增殖，IC50分别为90 nM (KMS11 和 OPM2)和550 nM。在表达FGFR3的原始MM细胞中，Dovitinib抑制FGF介导的ERK1/2磷酸化，并诱导细胞毒性。用500 nM Dovitinib处理的细胞，与具有一定程度耐受性的BMSCs一起培养，细胞表现出44.6%的生长抑制，相比于不含BMSCs 的培养基，细胞出现71.6%的生长抑制。Dovitinib抑制M-NFS-60，一种M-CSF生长驱动的小鼠成髓细胞系的增殖，半数有效浓度(EC50) 为220 nM。 SK-HEP1细胞用Dovitinib处理导致细胞数量剂量依赖性减少，并且G2/M期阻滞，G0/G1和S期减少，贴壁非依赖性生长抑制以及bFGF诱导的细胞运动阻断。Dovitinib在SK-HEP1细胞中的IC50大约为1.7 μM。在SK-HEP1 和 21-0208 细胞中，Dovitinib也会显著减少FGFR-1，FGFR底物2α (FRS2-α) 和ERK1/2的基础磷酸化水平，而不影响Akt。在21-0208 HCC细胞中，Dovitinib显著抑制bFGF诱导的FGFR-1，FRS2-α，ERK1/2磷酸化，而不影响Akt。

Dovitinib在体内诱导细胞抑制和细胞毒性应答，导致表达FGFR3的肿瘤细胞消退。 Dovitinib对表达靶受体酪氨酸激酶(RTKs)的肿瘤异种移植物表现出剂量和暴露依赖性抑制作用。Dovitinib有效抑制六个HCC系的肿瘤生长。血管生成的抑制与FGFR/PDGFRβ/VEGFR2信号通路的失活相关。在原位接种模型中，Dovitinib有效抑制原发肿瘤生长和肺转移，并显著延长小鼠生存时间。 Dovitinib给药导致显著的肿瘤生长抑制和肿瘤消退，包括多数已生成的肿瘤(500-1,000mm