托珠单抗

托珠单抗是日本中外制药公司研发的并于2009年在欧盟上市的重组人IL-6单克隆抗体，可与可溶解型和膜结合型IL-6受体(sIL-6R和mIL-6R)特异性结合，抑制IL-6介导的信号转导。托珠单抗于2008年4月、2009年1月和2010年1月先后在日本、欧洲和美国获准用于治疗RA。目前，托珠单抗已进入中国市场。2013年7月，我国专家提出了《托珠单抗治疗类风湿关节炎的专家建议》。近年来，托珠单抗在AOSD治疗中逐渐显示出良好的有效性和安全性。

在1220例活动期RA患者参与的多中心随机双盲安慰剂对照TOWARD研究中，患者在服用稳定剂量DMARD的基础上分别静脉注射8mg/kg托珠单抗或安慰剂。经24周治疗后发现，托珠单抗＋DMARD组达到ACR20、ACR50和ACR70的比率 为60.8%、37.6%和20.5%，DAS＜2.6的比率为30%，安慰剂＋DMARD组达到ACR20、ACR50和ACR70的比率为24.5%、9.0%和2.9%，DAS＜2.6的比率为3%。与单用DMARD的患者相比，接受联合治疗的患者在达到ACR20、ACR50的比例和8处关节疾病活动度评分(DAS8)方面均有明显优势。认为托珠单抗联合任一种DMARD均可使RA患者在无明显不良反应情况下获得安全有效的全身系统和关节局部的症状缓解。

白细胞介素-6（IL-6）参与免疫和炎症反应。类风湿关节炎等自体免疫疾病与异常高水平IL-6有关。托珠单抗可与可溶IL-6受体结合，亦可与细胞膜上的IL-6受体结合，阻止IL-6的促炎症作用。可溶IL-6受体与细胞膜上IL-6受体在类风湿关节炎发病过程的作用可能不同；可溶IL-6受体可能与疾病恶化有关。

临床试验中最常见的不良反应是上呼吸道感染（超过10%）、急性鼻咽炎（感冒）、头疼、高血压（至少5%）。至少5%病例谷丙转氨酶水平增高，绝大部分无症状。亦常见血胆固醇水平增高。不常见副作用包括眩晕、感染、皮肤或黏膜疹、胃炎、口腔溃疡。罕见的严重反应包括肠胃穿孔（六个月中0.26%）、过敏性休克（0.2%）。

Tocilizumab (anti-human IL-6R)是人源单克隆单体，可与interleukin-6 receptor结合发挥抑制作用。MW: 148 KD。

Target	Value
IL-6R ()

Tocilizumab (anti-IL-6R)抑制IL-6与其受体结合，与其竞争性地结合可溶性和膜结合的IL-6受体，因而减少细胞因子促炎性活性。Tocilizumab的抑制活性与膜结合的IL-6表达无关。Tocilizumab通过诱导凋亡，具有抗癌效力。它通过抑制JAK-STAT3通路，对神经胶质瘤细胞具有抗增殖活性。Tocilizumab对NSCLC细胞具有显著的生长抑制作用，其中，A549细胞的增殖显著降低，降低了约40%。Tocilizumab不改变ERK1/2、STAT3、NFκB和磷酸化ERK1/2、STAT3的蛋白水平，在NSCLC细胞中，它增加了磷酸化NFκB的表达。Tocilizumab显著地移植IL-8和MMP-9的表达。

一系列临床研究证明，通过tocilizumab抑制IL-6信号在治疗风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、巨淋巴结增生症、克罗恩病中十分有效。在这些疾病中，tocilizumab可减缓炎症临床表现，使急性期蛋白水平回归正常。Tocilizumab不管是单药给药还是组合给药（如与methotrexate），耐受性良好。Tocilizumab可显著地减少肿瘤中入侵毛细管的数量。除此之外，tocilizumab肿瘤细胞有丝分裂的速度和凋亡没有作用。