左氧氟沙星杂质L
| 中文名称 | 左氧氟沙星杂质L |
|---|---|
| 中文同义词 | 左氧氟沙星杂质L;(R)-氧氟沙星羧酸;(R)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-[1,4]恶嗪并[2,3,4-IJ]喹啉-6-羧酸 |
| 英文名称 | (R)-9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid |
| 英文同义词 | (R)-9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid;(R)-Ofloxacin Carboxylic Acid;Levofloxacin-12;Levofloxacin impurity 14/(R)-9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid;(R)-(+)-9,10-difluoro-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid;Levofloacin Impurity L;7H-Pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid, 9,10-difluoro-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-, (3R)- |
| CAS号 | 110548-07-7 |
| 分子式 | C13H9F2NO4 |
| 分子量 | 281.21 |
| EINECS号 | |
| 相关类别 | 杂质世界-环丙沙星;杂质对照品;左氧氟沙星杂质 |
| Mol文件 | 110548-07-7.mol |
| 结构式 |  |
左氧氟沙星杂质L 性质
| 沸点 | 459.2±45.0 °C(Predicted) |
|---|---|
| 密度 | 1.61±0.1 g/cm3(Predicted) |
| 酸度系数(pKa) | 4.87±0.40(Predicted) |
左氧氟沙星杂质L制备如下：
1）（R）-3，4-二氟-2-（2-羟丙氧基）硝基苯和（R）-3，4-二氟-2-（1-羟基异丙氧基）硝基苯
将11.4克（R）-1，2-丙二醇的50ml四氢呋喃溶液加入1.8克氢化钠在75ml四氢呋喃内的悬浮液中，同时在0℃下搅拌。形成一种油状钠盐沉淀。搅拌20分钟后冷却反应混合物到-40℃，并且加入13.28克2，3，4-三氟硝基苯的（75ml）四氢呋喃溶液。-40℃下反应1小时和0℃下反应1小时后，将反应混合物蒸干，残渣溶于乙醚中并且用水洗涤此溶液。醚层用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化（洗脱液：乙醚-己烷1∶1混合物）。10.3克油状产物经证明是标题化合物的3∶2混合物，产率59%。此混合物的（α）22D＝+28.8（C＝2，CHcl3），并且直接用在步骤2之中。
2）（R）-3，4-二氟-2-（2-甲磺酰氧丙氧基）硝基苯和（R）-3，4-二氟-2-（1-甲磺酰氧异丙氧基）硝基苯
向溶解在250ml无水己醚中的步骤1所述的14.67克混合物内，加入12.0ml三乙胺。搅拌下向此混合物中滴加7.44克甲磺酰氯的75ml无水乙醚溶液，同时将温度保持在15和20℃之间。搅拌0.5小时后转化完全（用硅胶薄层色谱法证明，己烷-乙醚的2∶3混合液作展开剂），加入水，分出的有机相用水洗涤五次，并且用无水硫酸钠干燥。有机溶液经过滤后减压蒸发，得到标题化合物的3∶2混合物19.3克，产率为98.5%。
3）（R）-3，4-二氟-2-（2-甲磺酰氧丙氧基）苯胺和（R）-3，4-二氟-2-（1-甲磺酰氧异丙氧基）苯胺
将18.7克按照步骤2制备的混合物溶解在60ml无水乙醇中，加入3克10%披钯木炭，在搅拌下于20-25℃用氢饱和此混合物。吸收了所需量H2之后，用Hyflo（RTM）过滤此反应混合物，浓缩滤液。将残余物溶解在乙醚中，此醚溶液用水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤和减压蒸发，产出16.3克标题化合物的3∶2混合物（96%）。在步骤4中直接使用这种混合物。
4）（S）-（-）-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H-（1，4）苯并嗪
将16.02克按步骤3制备的混合物溶解在500ml无水四氢呋喃中，搅拌下逐渐加入14.2克叔丁醇钾。在20-25℃下保温并搅拌此反应混合物30分钟。然后将混合物蒸干，并把残余物溶解在水和乙醚的1∶1混合物中。分出有机层，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发。此油状残余物含有两种产物，用硅胶柱色谱法（洗脱液：乙醚-乙烷的1∶1混合物）加以分离。合并含主产物的洗出液，蒸发得到3.5克（S）-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H-（1，4）苯并噁嗪，产率33%，（α）22D＝-6.3°（C＝2.1，CHcl3）。此产物中夹杂有小于2%的（R）-异构体。
5）（s）-（-）-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并（1，2，3-de）（1，4）苯并嗪-6-甲酸乙酯
把直接按步骤4所生产的2.66克（S）-（-）-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H-（1，4）苯并噁嗪和3.11克乙氧亚甲基丙二酸二乙酯组成的混合物，在氮气氛下搅拌和140-145℃下加热2小时。冷却后加入20克多磷酸乙酯，混合物再于140-145℃加热1小时。冷却后，将反应混合物倒入冰水中，用氯仿萃取三次。用5%碳酸钠溶液和水洗涤收集的有机层。有机溶液用无水硫酸钠干燥、过滤后蒸干。向残余物中加入乙醚，过滤结晶物质、洗涤和干燥后得到3.1克标题产物（70%），M.P.254-255℃，（α）22D＝-64.8°（C＝0.25，乙酸）。
6）（S）-（-）-9，10-二氟-2.3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并（1，2，3-de）（1，4）苯并噁嗪-6-甲酸（左氧氟沙星杂质L）
将3.2克（S）-（-）-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并（1，2，3-de）（1，4）苯并噁嗪-6-甲酸乙酯、32ml乙酸和8ml浓盐酸的混合物，在回流温度下加热3小时。冷却到5℃后，过滤收集沉淀的结晶，按顺序用水、乙醇和乙醚洗涤。干燥后得到2.64克标题化合物左氧氟沙星杂质L，产率91%，M.P.＞300℃，（α）22D＝-64.9°（C＝1.0，DMSO）。