托莫西汀
| 中文名称 | 托莫西汀 |
|---|---|
| 中文同义词 | (R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺;N-甲基-3-(2-甲基苯氧)-3-苯丙;(R)-托莫西汀;(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧)-3-苯丙胺;托莫西汀;托莫西汀杂质F;托莫西汀杂质G;托莫西汀杂质B EP标准品 |
| 英文名称 | (R)-Tomoxetine |
| 英文同义词 | n-methyl-3-(2-methylphenoxy)benzenepropanamine;(r)-tomoxetine;TomoxetineHcl;N-Methyl--(2-methylphenoxy)benzenepropanamine;N-Methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamine;(R)-N-Methyl-3-phenyl-3-(2-methylphenoxy)-1-propanamine;Methyl[(R)-3-phenyl-3-(2-methylphenoxy)propyl]amine;(-)-N-Methyl-3-(o-methylphenoxy)-3-phenylpropylamine |
| CAS号 | 83015-26-3 |
| 分子式 | C17H21NO |
| 分子量 | 255.36 |
| EINECS号 | 617-427-9 |
| 相关类别 | 医药中间体;Inhibitors;Pharmacetes & Fine Chemicalsuticals |
| Mol文件 | 83015-26-3.mol |
| 结构式 |  |
托莫西汀 性质
| 沸点 | 389.0±37.0 °C(Predicted) |
|---|---|
| 密度 | 1.023±0.06 g/cm3(Predicted) |
| 酸度系数(pKa) | 10.15±0.10(Predicted) |
| CAS 数据库 | 83015-26-3(CAS DataBase Reference) |
托莫西汀(atomoxetine),商品名择思达(Strattera)是第一个用于治疗注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperac-tivitydisorder,ADHD)的非兴奋性药物,是一种高度选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI),高度选择性与神经突触前膜上的去甲肾上腺素(noradrenaline,NE)再摄取转运体结合,抑制NE再摄取,与其他神经递质亲和力极低。其作用是提高突触间隙中的NE浓度,增加NE的正相传输,同时提高前额叶皮质的多巴胺(dopamine,DA)水平,它不会增加伏膈核部位的DA活动而不会导致滥用或成瘾现象,同时不增加纹状体部位的DA活动而不会诱导抽动症状或增加运动障碍。同时,它可以间接地增加前额叶皮质的DA活动而有可能改善患者的认知功能。作为我国ADHD防治指南中的主要推荐药物之一,用于儿童和青少年的注意缺陷障碍(注意缺陷与多动障碍，ADHD)和抑郁症。1.
图1为托莫西汀的合成路线一
该路线没有考虑托莫西汀的旋光性问题,收率不高,反应最后一步需要进行N-去甲基化反应,所用的去甲基化试剂毒性大,反应收率低,且胺基醇的氯代也会有脱水产物的生成。
2.
图2为托莫西汀的合成路线二
该路线采用化学酶催化的不对称合成,以苯甲酞基乙酸乙酷为原未,经六步反应得到光学纯度的目标产物,总反应收率较高。但是化学酶价格较高,考虑到 经济效益。
3.
图3为托莫西汀的合成路线三
该合成路线经曼尼希反应,还原,氯代,醚化,拆分,去甲基化六步反应,得到目标产物操作简单,反应条件温和,收率比较高。但是所引文献为专利,有权限限制。
4.
图4为托莫西汀的合成路线四托莫西汀是选择性的去甲肾上腺素（NE）再摄取的抑制剂。早期被用于抗抑郁症,后来发现ADHD对一也有明显的疗效。托莫西汀和神经突触前膜上的NE再摄取运转体结合,所以提高了突触间隙中的浓度从而起到改善多动和注意缺陷症状的作用。和中枢神经兴奋剂呱甲酷相比,托莫西汀只提高皮质下区域的NE水平,但不改变该区多巴胺浓度,也不影响多巴胺神经递质分布丰富的纹状体及边缘核区细胞外多巴胺浓度。所以不致诱导抽动或加重运动障碍,药物滥用不良反应发生的机率也比较低。1.与细胞色素P450 2D6抑制药(如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁)合用，可增加本药的血药浓度。
2.与沙丁胺醇合用可使心率加快、血压升高。
3.与AMOI(如异卡波肼、苯乙肼、吗氯贝胺、拉扎贝胺、氯吉兰、司来吉兰、苯环丙胺等)合用，可增加出现5-羟色胺综合征的风险(高热、强直、肌阵挛、生命体征的快速波动、精神状态改变等)。医.学全在线www.med126.com正在服用单胺氧化酶抑制药(AMOI)或停用AMOI未超过2周者不能使用本药。
4.与哌甲酯合用，无相加的心血管效应。托莫西汀口服后迅速吸收，给药后约1～2h达血药峰值，在强代谢者（EM）和弱代谢者（PM）中的绝对生物利用度分别约为63%和94%。食物不影响托莫西汀的绝对生物利用度，但可降低其吸收速率，使峰浓度（Cmax）下降约37%，达峰时间（Tmax）延迟约3h。托莫西汀在治疗剂量时，血浆蛋白结合率约为98%，主要与血清白蛋白结合；表观分布容积为0.85L/kg，表明其主要分布于体液中。托莫西汀首先经过肝微粒体细胞色素P450（CYP2D6）代谢，生成4-羟基盐酸托莫西汀，形成的产物进一步与葡萄糖醛酸结合，代谢产物4-羟基盐酸托莫西汀的药理作用与原药相似，血药浓度约为原药的1%。对于成年EM和PM，托莫西汀平均半衰期分别为5.2h和21.6h。PM的药时曲线下面积（AUC）约为EM的10倍。托莫西汀主要以4-羟基托莫西汀-O-葡萄糖苷酸形式随尿液排泄（＞80%），少量随粪便排泄（＜17%），极少量以原形药物排泄（＜3%）。托莫西汀在6岁以上儿童和青少年中的药动学与成人相似。1.主要用于儿童和青少年的注意缺陷障碍(注意缺陷与多动障碍，ADHD)。
2.用于治疗抑郁症。不良反应主要有食欲下降、恶心、头痛、头晕、疲倦、腹痛等,并且多在服药的初期阶段发生,多数在1-2周内消失。托莫西汀在部分患者中可出现轻度的血压升高与心率加快,但因为心血管反应而撤药者少见。亦不会引起心电图Q-T间期延长和致命性心律失常。1.托莫西汀不得与单胺氧化化酶抑制剂（MAOI）联用，在停用MAOI 2周后方可使用。
2.与氟西汀、帕罗西汀或奎尼丁等CYP2D6抑制剂联用时需调整托莫西汀剂量。
3.可增加肝毒性的风险，肝脏疾病患者慎用。中、重度肝功能不全者及CYP2D6代谢酶缺乏者应酌情减量。
4.6岁以下儿童及老年患者的托莫西汀安全性和疗效尚未明确。
5.托莫西汀可使血压升高和心率加快，高血压、心动过速、心血管或脑血管疾病患者慎用。托莫西汀也可引起直立性低血压，低血压或有低血压倾向的患者慎用。
6.使用沙丁胺醇或其他β2受体激动剂治疗者慎用。
7.哺乳期妇女慎用托莫西汀。
8.代谢能力弱者、有药物依赖史者慎用。
9.托莫西汀可引起尿潴留，尿潴留或肾功能异常者慎用。1.对托莫西汀或其他组分过敏者禁用。
2.闭角性青光眼患者禁用。
3.孕妇禁用。
4.正在服用或在前14天内服用过单胺氧化化酶抑制剂（如苯乙肼等）的患者禁用。
5.托莫西汀可增加肝毒性的风险，急性肝衰竭患者禁用。体重70kg以下的儿童和青少年，托莫西汀的初始剂量约为每日0.5mg/kg，最少需经过3天方可增加至约每日1.2mg/kg的目标剂量，每日1次晨服或在早晨和下午/傍晚分2次眼用。最大日剂量不超过1.4mg/kg或100mg。对于体重在70kg及以上的儿童、青少年及成人，托莫西汀的初始剂量约为每日40mg，最少经过3天方可增加至约每日80mg的目标剂量，每日1次晨服或在早晨和下午/傍晚分2次服用。疗效不明显者用药2～4周后，可增加至最大日剂量100mg。托莫西汀可单服或与食物同服。肝功能中度损伤者，剂量降至正常剂量的50%，严重肝功能障碍者，剂量降至正常剂量的25%。[1]白春梅. 度洛西汀和托莫西汀的合成工艺研究[D].华东师范大学,2011.
[2]杜亚松. 治疗ADHD的新药-托莫西汀[J]. 中国儿童保健杂志,2008,(01):65-66+69.
[3]http://www.wiki8.com/tuomoxiting_137586/.
[4]http://www.med126.com/pharm/2011/20110223060004_436072.shtml.
图1为托莫西汀的合成路线一
该路线没有考虑托莫西汀的旋光性问题,收率不高,反应最后一步需要进行N-去甲基化反应,所用的去甲基化试剂毒性大,反应收率低,且胺基醇的氯代也会有脱水产物的生成。
2.
图2为托莫西汀的合成路线二
该路线采用化学酶催化的不对称合成,以苯甲酞基乙酸乙酷为原未,经六步反应得到光学纯度的目标产物,总反应收率较高。但是化学酶价格较高,考虑到 经济效益。
3.
图3为托莫西汀的合成路线三
该合成路线经曼尼希反应,还原,氯代,醚化,拆分,去甲基化六步反应,得到目标产物操作简单,反应条件温和,收率比较高。但是所引文献为专利,有权限限制。
4.
图4为托莫西汀的合成路线四托莫西汀是选择性的去甲肾上腺素（NE）再摄取的抑制剂。早期被用于抗抑郁症,后来发现ADHD对一也有明显的疗效。托莫西汀和神经突触前膜上的NE再摄取运转体结合,所以提高了突触间隙中的浓度从而起到改善多动和注意缺陷症状的作用。和中枢神经兴奋剂呱甲酷相比,托莫西汀只提高皮质下区域的NE水平,但不改变该区多巴胺浓度,也不影响多巴胺神经递质分布丰富的纹状体及边缘核区细胞外多巴胺浓度。所以不致诱导抽动或加重运动障碍,药物滥用不良反应发生的机率也比较低。1.与细胞色素P450 2D6抑制药(如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁)合用，可增加本药的血药浓度。
2.与沙丁胺醇合用可使心率加快、血压升高。
3.与AMOI(如异卡波肼、苯乙肼、吗氯贝胺、拉扎贝胺、氯吉兰、司来吉兰、苯环丙胺等)合用，可增加出现5-羟色胺综合征的风险(高热、强直、肌阵挛、生命体征的快速波动、精神状态改变等)。医.学全在线www.med126.com正在服用单胺氧化酶抑制药(AMOI)或停用AMOI未超过2周者不能使用本药。
4.与哌甲酯合用，无相加的心血管效应。托莫西汀口服后迅速吸收，给药后约1～2h达血药峰值，在强代谢者（EM）和弱代谢者（PM）中的绝对生物利用度分别约为63%和94%。食物不影响托莫西汀的绝对生物利用度，但可降低其吸收速率，使峰浓度（Cmax）下降约37%，达峰时间（Tmax）延迟约3h。托莫西汀在治疗剂量时，血浆蛋白结合率约为98%，主要与血清白蛋白结合；表观分布容积为0.85L/kg，表明其主要分布于体液中。托莫西汀首先经过肝微粒体细胞色素P450（CYP2D6）代谢，生成4-羟基盐酸托莫西汀，形成的产物进一步与葡萄糖醛酸结合，代谢产物4-羟基盐酸托莫西汀的药理作用与原药相似，血药浓度约为原药的1%。对于成年EM和PM，托莫西汀平均半衰期分别为5.2h和21.6h。PM的药时曲线下面积（AUC）约为EM的10倍。托莫西汀主要以4-羟基托莫西汀-O-葡萄糖苷酸形式随尿液排泄（＞80%），少量随粪便排泄（＜17%），极少量以原形药物排泄（＜3%）。托莫西汀在6岁以上儿童和青少年中的药动学与成人相似。1.主要用于儿童和青少年的注意缺陷障碍(注意缺陷与多动障碍，ADHD)。
2.用于治疗抑郁症。不良反应主要有食欲下降、恶心、头痛、头晕、疲倦、腹痛等,并且多在服药的初期阶段发生,多数在1-2周内消失。托莫西汀在部分患者中可出现轻度的血压升高与心率加快,但因为心血管反应而撤药者少见。亦不会引起心电图Q-T间期延长和致命性心律失常。1.托莫西汀不得与单胺氧化化酶抑制剂（MAOI）联用，在停用MAOI 2周后方可使用。
2.与氟西汀、帕罗西汀或奎尼丁等CYP2D6抑制剂联用时需调整托莫西汀剂量。
3.可增加肝毒性的风险，肝脏疾病患者慎用。中、重度肝功能不全者及CYP2D6代谢酶缺乏者应酌情减量。
4.6岁以下儿童及老年患者的托莫西汀安全性和疗效尚未明确。
5.托莫西汀可使血压升高和心率加快，高血压、心动过速、心血管或脑血管疾病患者慎用。托莫西汀也可引起直立性低血压，低血压或有低血压倾向的患者慎用。
6.使用沙丁胺醇或其他β2受体激动剂治疗者慎用。
7.哺乳期妇女慎用托莫西汀。
8.代谢能力弱者、有药物依赖史者慎用。
9.托莫西汀可引起尿潴留，尿潴留或肾功能异常者慎用。1.对托莫西汀或其他组分过敏者禁用。
2.闭角性青光眼患者禁用。
3.孕妇禁用。
4.正在服用或在前14天内服用过单胺氧化化酶抑制剂（如苯乙肼等）的患者禁用。
5.托莫西汀可增加肝毒性的风险，急性肝衰竭患者禁用。体重70kg以下的儿童和青少年，托莫西汀的初始剂量约为每日0.5mg/kg，最少需经过3天方可增加至约每日1.2mg/kg的目标剂量，每日1次晨服或在早晨和下午/傍晚分2次眼用。最大日剂量不超过1.4mg/kg或100mg。对于体重在70kg及以上的儿童、青少年及成人，托莫西汀的初始剂量约为每日40mg，最少经过3天方可增加至约每日80mg的目标剂量，每日1次晨服或在早晨和下午/傍晚分2次服用。疗效不明显者用药2～4周后，可增加至最大日剂量100mg。托莫西汀可单服或与食物同服。肝功能中度损伤者，剂量降至正常剂量的50%，严重肝功能障碍者，剂量降至正常剂量的25%。[1]白春梅. 度洛西汀和托莫西汀的合成工艺研究[D].华东师范大学,2011.
[2]杜亚松. 治疗ADHD的新药-托莫西汀[J]. 中国儿童保健杂志,2008,(01):65-66+69.
[3]http://www.wiki8.com/tuomoxiting_137586/.
[4]http://www.med126.com/pharm/2011/20110223060004_436072.shtml.
用途
用于治疗注意力缺陷病症