布格替尼

布格替尼是新一代酪氨酸激酶抑制药，对ALK＋ 转移性NSCLC 有显著的疗效，2016年8月30日美国FDA授予布格替尼对第一代ALK＋NSCLC 治疗药克唑替尼已进展或不能耐受的患者以突破性疗法和用于ALK＋NSCLC 治疗罕用药地位，给予上市申请优先审评及允许申请资料滚动递交的待遇。FDA于2017年4月28日批准布格替尼上市，商品名为Alunbrigtm。

布格替尼是一种酪氨酸激酶受体(MERTK)抑制剂，可与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂联合应用于癌症治疗。

布格替尼是酪氨酸激酶抑制药，在体外及临床上能达到的浓度下，对多种激酶，包括ALK，ＲOS1原癌基因(C-rosproto-oncogene1)、胰岛素样生长因子-1受体(insulin-likegrowthfactor1receptor，IGF-1Ｒ)和FMS样的酪氨酸激酶3(fms-liketyrosinekinase，FLT-3)以及表皮生长因子受体(EGFＲ)缺失和点突变有抑制活性。在体内外试验，布格替尼抑制ALK自身的磷酸化和ALK介导下游信号蛋白STAT3，AKT，EＲK1/2和S6的磷酸化。布格替尼在体外也抑制表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白细胞系的增殖，以及在小鼠中显示出抑制EML4-ALK+NSCLC异种移植物生长的剂量相关作用。在临床上可实现浓度≤500nmol•L－1，布格替尼在体外抑制表达EML4-ALK细胞和17突变体的存活率，这些突变体与对ALK抑制药的抗药性有关联，包括克唑替尼及EGFＲ-Del(E746-A750)、ＲOS1-L2026M、FLT3-F691L和FLT3-D835Y等。在体内布格替尼对4种EML4-ALK突变体也显示出抗肿瘤活性，包括经克唑替尼治疗后病情已进展的NSCLC患者，从血浆分离确定的G1202Ｒ和L1196M突变体。布格替尼能降低小鼠颅内植入带有驱动肿瘤细胞系的ALK负荷并延长小鼠的存活期。布格替尼适用于 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者，这些患者经克唑替尼治疗后不能耐受或疾病已进展。此适应证是根据肿瘤的缓解率和缓解的持续时间加速审批的，对适应证的后继批准可能取决于进一步临床试验的确证和对临床获益的描述。对不良反应的剂量调整，若正在服90mg，每天1次。第1次可减为60mg，每天1次，再发生不良反应，就永久终止服药;若若正在服180mg，每天1次。第1次减量为120mg，每天1次，第2次减量为90mg，每天1次，第3次减量为60mg，每天1次。因不良反应减低剂量，随后不能随意增加剂量。如不能耐受60mg，每天1次的剂量应永久终止服药。Brigatinib (AP26113) 是一种有效的、选择性的ALK抑制剂，IC50=0.6 nM；也是ROS1抑制剂，IC50=0.9 nM。它还能以相对较低的效力抑制IGF-1R、FLT3、FLT3(D835Y)和EGFR。

Target	Value
ALK (Cell-free assay)	0.37 nM
ROS1 (Cell-free assay)	1.9 nM
FLT3 (Cell-free assay)	2.1 nM
IGF1R (Cell-free assay)	24.9 nM
EGFR(C797S/del19) (cell-based)	39.9 nM

除了ALK, IGF1R和InsR，brigatinib也能有效地抑制FLT3和ROS1，IC50分别为2.1 nM和1.9 nM。在1 μM时，brigatinib对c-Met或Ron没有显著活性。Brigatinib可克服EGFR三突变体的耐药性，这一活性依赖于ATP竞争性，对野生型EGFR的影响较小。

Brigatinib的口服途径给药在小鼠中的药代动力学：C _max =448 ng/mL,t _1/2 =5.8 h。在CD大鼠中，静脉注射3 mg/kg后，CL=0.46 L/(h·kg), t _1/2 =4.8 h, Vss=7.8 L/kg；而口服10 mg/kg时，Cmax=305 ng/mL, t _max =4 h, t _1/2 =3.4 h， F%=52。Brigatinib具有浓度依赖性的抗肿瘤活性。在PC9三突变移植瘤模型中，Brigatinib具有生长抑制作用，当其与anti-EGFR抗体一起结合使用时，能在体内外增强功效。