匹维溴铵

匹维溴铵是第一个对胃肠道有高度选择性解痉作用的钙拮抗剂。它通过抑制钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止肌肉过度收缩而发挥解痉作用。而对心血管平滑肌细胞的亲和力很低，也不会引起血压变化。本品能消除肠平滑肌的高反应性，并增加肠道蠕动能力。临床主要用于肠易激综合征有关的腹痛、排便紊乱及肠道不适的对症治疗；用于与胆道功能障碍有关的疼痛及胆囊运动障碍；为钡剂灌肠作准备。匹维溴铵的合成是以β-蒎烯(1)为原料,与多聚甲醛缩合生成诺卜醇(2), 再氢化制得二氢诺卜醇后,与氯乙基吗啉(3)连接制备(5)。由于诺卜醇还原生成二氢诺卜醇的条件过于苛刻,我们尝试将合成路线调整为先将(2)与(3)缩合,产物(4)不经分离,在酸性条件下,采用H2袋加氢,条件温和地制得(5),随后季铵化合成了目标物匹维溴铵(7)。该路线具有反应条件温和、后处理简便等优点, 适合工业化生产。
1.诺卜醇(2)的合成
将β -蒎烯1 100g(0.69mol)与多聚甲醛16g(0.53mol)混合,内温70℃搅拌30min,迅速加入无水氯化锌1.0g(7.34mmol)。1h后将内温升至110℃, 继续反应21h。将反应体系冷至室温, 蒸馏回收β-蒎烯44.8g(沸程:40～70℃), 继续减压蒸馏收集104～106℃ /7mmHg馏分得诺卜醇（2）52.8g。
2.4-{2-[ 2-(6, 6-二甲基双环[ 3.1.1]庚-2-烯)乙氧]乙基}吗啉(4)的合成
将诺卜醇（2）44.8g(0.27mol), 氯乙基吗啉59g(0.394mol),无水甲苯60mL,四丁基溴化铵3.31g(10.3mmol)和50%NaOH水溶液15mL混合,Ar气保护回流24小时。加适量水溶解反应体系中的白色固体,静置分层,用二氯甲烷(50mL×3)萃取水层,合并有机层,用饱和食盐水洗3次,无水硫酸钠干燥,浓缩滤液得棕红色浆状物452.5g,粗产率80%,不经分离直接用于下步反应。
3.4-{2-[ 2-(6, 6-二甲基双环[ 3.1.1]庚烷-2-基)乙氧]乙基}吗啉(5)的合成
将化合物（4）52.5g与10%Pd/C5.25g、冰乙酸100mL混合,H2袋加氢,外温70℃反应12h。将反应体系冷至室温,抽滤,等体积水洗,少量甲醇洗。合并滤液和洗液,冰水浴中用2mol·L-1NaOH水溶液调节pH10～11。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层,有机层经饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得棕色浆状物,减压蒸馏,收集176～181℃/6mmHg馏分,得浅黄色液体（5）34.6g,收率66%。
4.3, 4-二甲氧基-6-溴甲基溴苯(6)的合成
将藜芦醇（8）10g(59.5mmol)溶于50mL无水二氯甲烷, 冷至0℃, 滴加单质溴3.3mL(63.7mmol)溶于70mL二氯甲烷的溶液,室温反应1h。反应体系经饱和碳酸氢钠溶液洗至pH6,再经饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,减压浓缩,将残留物用石油醚重结晶得白色针状晶体（6）12.8g。
5.匹维溴铵(7)的合成
将化合物5 2.9g(10.2mmol)溶于20mL无水丙酮, 加入溴代物6 3.14g(10.2mmol), Ar气保护, 回流24h。将反应体系冷至室温, 减压浓缩, 向浓缩液中加入20mL乙醚, 将析出的固体滤出, 用2-丁酮重结晶得白色粉末状固体匹维溴铵（7）3.06g。

图1为匹维溴铵的合成路线本品是具有高度选择性解痉作用的钙拮抗剂，通过阻上钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止平滑肌过度收缩而达到解痉作用。药理实验显示，对胃、肠平滑肌亲和力极强，而对心血管平滑肌亲和力极低，能消除肠平滑肌的高度反应性，并增加肠道蠕动能力。本品可减少峰电位频率，并有强力持久的抗痉挛作用。
有关匹维溴铵的概述、合成、药效学、药动学、用途、注意事项等是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。（2015-11-17）口服吸收不足给药量的10%，进入血液，几乎全部与血浆蛋白结合，0.5～3h血药浓度达峰值，半衰期为1.5 h。代谢迅速，原药及代谢物通过粪便排出。治疗胃肠道痉挛性疼痛、肠蠕动亢进、肠易激综合征及胆囊运动障碍等。本品耐受性良好，少数病人可有腹痛、腹泻或便秘。偶见皮疹、瘙痒、恶心和口干等。服用本品时切勿嚼碎，于进餐前整片吞服，不宜躺着和在就寝前吞咽药片。口服，每次50 mg，每日3次，必要时每日可增至300 mg。胃肠检查前用药，每次100 mg，每日2次，连服3天，以及检查当天早晨服100 mg。片剂：50mg。