伊曲康唑

伊曲康唑为人工合成的三氮唑衍生物，是一种合成的广谱抗真菌药，其抗菌谱和抗菌机制与克霉唑相似，但对曲霉有较强的抑菌活性，通过改变真菌细胞膜通透性发挥抗菌活性，对浅部、深部真菌感染的病原菌均有抗菌活性，其抗菌谱较酮康唑更广更强，可抑制真菌细胞膜麦角甾醇的合成，从而发挥抗真菌效应。本品对皮肤癣菌(毛癣菌属、小孢子菌属、絮状表皮癣菌)、酵母菌[新生隐球菌、糖秕孢子菌属、念珠菌属(包括白色念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌)]、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌有抑制作用。但伊曲康唑不能抑制根霉和毛霉的生长。

伊曲康唑分子中的一个氮原子可与真菌细胞内P450分子中亚铁血红素上的亚铁离子相结合，从而抑制P450羟化酶催化的羊毛甾醇脱14α-甲基化反应，使羊毛甾醇到麦角甾醇的转化受阻，羊毛甾醇等前体积聚，膜化学组成改变，膜联结酶功能紊乱，通透性增加，细胞内液外溢，从而达到抑制和杀菌的作用。本品与真菌P450系统的结合相当牢固而与哺乳动物P450系统结合较弱，使药物对人的毒性大大降低。临床伊曲康唑主要用于深部真菌所引起的系统感染，如芽生菌病、组织胞浆菌病、类球孢子菌病、着色真菌病、孢子丝菌病、球孢子菌病等。也可用于念珠菌病和曲菌病。
以上信息由Chemicalbook的彤彤编辑整理。餐后立即服用伊曲康唑，生物利用度最高。口服伊曲康唑200mg后(4.6±1.3)小时血药浓度达峰值，其血药浓度为(0.32±0.16)mg/mL。本品血浆蛋白结合率为99.8%，全血浓度为血浆浓度的60%，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比相应的血浆浓度高2～3倍。在富含角蛋白的组织中，尤其是皮肤中的浓度比血浆浓度高4倍，而药物清除与表皮再生过程有关。连续用药4周后停药，7日后已测不到药物的血药浓度，但皮肤中药物仍可保持治疗浓度达2～4周。开始治疗一周后，在甲角质中就可以测到伊曲康唑，3个月疗程结束后，其药物浓度仍至少存在6个月时间。本品存在于皮脂中，汗液中也少量存在。伊曲康唑同时也集中的分布在易于受到真菌感染的部位。在阴道组织中治疗浓度持续的时间是：200mg一日一次治疗3日，可持续2天;200mg一日2次治疗1日，则可持续3天。伊曲康唑主要在肝脏中代谢，产生大量代谢产物。其中之一是羟基化伊曲康唑，体外研究发现其抗真菌活性与本品相似，生物分析法测得抗真菌药物水平约为高压液相色谱分析本品水平的3倍。本品血浆中清除呈双相性，终末半衰期为(23.8±4.7)小时。经粪排泄的原型药约为所用剂量的3～18%，经肾排泄的原型药则低于所用药剂量的0.03%，大约35%以代谢物形式在一周内随尿液排泄。伊曲康唑适用于治疗以下疾病：
1，用于全身性真菌感染，如曲霉病、念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎)、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、巴西副球孢子菌病、芽生菌病和其他多种少见的全身性或热带真菌病。
2，用于口腔、咽部(国外资料)、食管(国外资料)、外阴阴道念珠菌感染，以及真菌性结膜炎、真菌性角膜炎。
3，用于浅部真菌感染，如手足癣、体癣、股癣、花斑癣等。
4，用于皮肤癣菌和(或)酵母菌所致甲真菌病。胶囊剂：为达到最佳吸收，伊曲康唑胶囊应餐后立即给药，胶囊必须整个吞服。1.念珠菌性阴道炎：每次200mg，每天二次，疗程为1天或每次200mg，每天一次，疗程为3天;2.花斑癣：每次200mg，每天一次，疗程为7天;3.皮肤真菌病：每次100mg，每天一次，疗程为15天; 高度角化区(如足底部癣、手掌部癣)需：延长治疗15日，每次100mg，每天一次，程序为15天;4.口腔念珠菌病：每次100mg，每天一次，疗程为15天;5.真菌性角膜炎：每次200mg，每天一次，疗程为21天;6.对于一些免疫缺陷病人，如白血病、艾滋病或器官移植病人等，采用伊曲康唑胶囊治疗真菌感染时，伊曲康唑的口服生物利用度可能会降低，剂量可加倍。7.甲真菌病：1)冲击治疗：每次200mg，每天二次，连用一周为一个冲击疗程。对于指甲感染，推荐采用两个冲击疗程，每个疗程间隔3周;对于趾甲感染，推荐采用三个冲击疗程。每个疗程间隔3周。2) 或者采用连续治疗：每次200mg，每天一次，连用三个月。本品从皮肤和甲组织中清除比血浆慢，因此，对皮肤感染来说，停药后2～4周达到最理想的临床和真菌学疗效，对甲真菌病来说在停药后6～9个月达到最理想的临床和真菌学疗效。
注射剂：刚开始2天给予伊曲康唑注射液每日2次，以后改为每日1次。第 1，2 天治疗方法：每日2次，每次1个小时静滴200mg伊曲康唑。从第3天起：每日1次，每次1个小时静滴200mg伊曲康唑。静脉用药超过14天的安全性尚不清楚。1.诱酶药物：如利福平和苯妥英可明显降低本品的口服生物利用度，因此，当与诱酶药物共同服用时应监测本品的血浆浓度。
2.体外研究表明，在血浆蛋白结合方面，伊曲康唑与丙咪嗪、心得安、安定、西咪替丁、消炎痛、甲糖宁和磺胺二甲基嘧啶之间无相互作用。
3.已报道当使用本品超过推荐剂量时，与环孢菌素A、阿司咪唑和特非那丁有相互作用。这些药物若与本品同服时，应减少剂量。
4.已报道本品与华法林和地高辛有相互作用。因此这些药物若与本品同服时，应减少剂量。
5.尚未观察到本品与AZT(齐多夫定)间的相互作用。
6.尚未观察到伊曲康唑对炔雌醇和炔诺酮代谢的诱导效应。常见胃肠道不适，如厌食、恶心、腹痛和便秘。较少见的副作用包括头痛、可逆性氨基转移酶升高、月经紊乱、头晕和过敏反应(如瘙痒、红斑、风团和血管性水肿)。有个例报告出现了Stevens-Johnson综合征(重症多形型红斑)。已有潜在病理改变并同时接受多种药物治疗的大多数患者，在接受伊曲康唑长疗程治疗时可见低血钾症、水肿、肝炎和脱发等症状。有个例报告出现了外周神经病变，但是否与服用伊曲康唑有关还不能肯定。本品为无色至微黄色溶液，应在室温下避光贮存，防止冷冻。使用前应检查是否有颗粒出现和是否变色。配制后溶液在室温或冷藏且避光的条件下可保存48h。体癣、股癣及足癣，治愈率或显效率80%以上。花斑糠疹治愈率达90%以上。阴道念珠菌病真菌转阴率达80%。芽生菌病、孢子丝菌病、组织胞浆菌病80%可获临床治愈或显效。1.对持续用药超过1个月的患者，以及治疗过程中如出现厌食、恶心、呕吐、疲劳、腹痛或尿色加深的患者，建议检查肝功能。如果出现异常，应停止用药。
2.伊曲康唑绝大部分在肝脏代谢，因而肝功能异常患者慎用(除非治疗的必要性超过肝损伤的危险性)。
3.当发生神经系统症状时应终止治疗。
4.对肾功能不全的病人，本品的排泄减慢，建议监测本品的血药浓度以确定适宜的剂量。一旦发生，应采取支持疗法，包括洗胃。伊曲康唑不能经过血液透析清除，无特殊的解毒药。从甲苯中结晶，熔点166.2℃。pKa3.7。几不溶于水和稀酸溶液。急性毒性LD₅₀(14天)小鼠，大鼠，狗(mg/kg)：＞320，＞320，＞200口服。三唑环的咪唑类抗真菌药。通过阻止细胞色素P-450包括氧化酶和过氧化酶的激活，使14，α-甲基甾醇不能脱氢、不能转化为麦角甾醇，从而使真菌的生长增殖受到抑制，有强的亲脂性，可穿过生物膜，抑制膜与真菌的结合。其抗菌谱和酮康唑相似。对表浅性真菌病如阴道和口腔念珠菌病、皮肤霉菌病等有效，并可望成为深层真菌感染病如隐球菌性脑炎(艾滋病人)的高效安全的药物。用于敏感真菌所引起的外阴阴道念珠菌病，花斑糠疹及皮肤真菌病。合成唑类广谱抗真菌药，用于深部真菌所引起的系统感染，也可用于念珠菌病和曲菌病。从间二氯苯出发，经和酮康唑完全相似的反应可得到化合物(I)。化合物(Ⅰ)再和1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪缩合，接着水解脱去乙酰基，和对硝基氯苯缩合，氢化还原，氯甲酸酯酰化，然后和水合肼反应后再环合，烷基化得伊曲康唑。其中间体1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪可以哌嗪为原料，经下面的反应来制备。