6-姜烯酚

姜来源于姜科姜属植物姜的新鲜或干燥根茎，作为一种调味品在世界范围内广泛应用，而在中国，姜还作为一种中药方剂来治疗很多疾病如：发热、瘀血、肠炎等。传统中医药理论认为，生姜味辛性温，长于发散风寒、化痰止咳，又能温中止呕、解毒；干姜性热，辛烈之性较强，长于温中回阳，兼能温肺化饮。近年来由于姜的一些新的生物活性，使它引起了越来越多的关注。姜辣素是生姜中含量最丰富的生物活性成分，但是姜辣素很不稳定，在生姜的储存过程中，会脱水产生大量的姜烯酚。目前发现生姜有100余种化学成分，主要有姜辣素等3类：
①挥发油：主要成分是单萜类物质，如α－蒎烯、β－倍半萜类等37种成分。
②姜辣素：可分为姜酚类、姜烯酚类、姜酮类、姜二酮类等，主要的辛辣成分是6-姜烯酚、8-姜烯酚、10-姜烯酚、6-姜二酮和6-姜酚、8-姜酚、10-姜酚等７种。
③二苯基庚烷：包括环状二苯基庚烷类和线性二苯基庚烷类化合物。在干姜中，6-姜烯酚与姜辣素的比例约为1∶1。
6-姜烯酚具有抗炎、抗动脉粥样硬化、治疗胃溃疡、心血管疾病、老年痴呆、恢复骨髓损伤所致的运动功能、抗肝病毒等生物学活性等作用。
6－姜烯酚（6-Shogaol，6S）是生姜和干姜中主要成分6-姜酚脱水形成的烷基酚类化合物，其具有良好的抗肿瘤及相关药理活性，如抗氧化、抗炎、止呕、保护脊髓损伤等活性。6S抗实体瘤细胞增殖显示了很好的活性，但 6S 及其类似物对非实体瘤细胞（如白血病）的抑制作用鲜有研究报道；其激活Toll样受体信号途径的作用有可能成为肿瘤免疫治疗方面一个新方向。有研究发现，在人脐静脉内皮细胞中，6-姜烯酚可以通过抑制氧化低密度脂蛋白引起的LOX-1 释放而保护内皮细胞不受损伤。6-姜烯酚可呈剂量依赖性地抑制PDGF 诱导的VSMCs 增殖，低至5 μmol /L 浓度的6-姜烯酚即可明显抑制PDGF 诱导VSMCs 增殖，其抑制作用随着浓度的增加而不断增强，在20μmol /L 浓度时仍可显著抑制VSMCs 的增殖。同时，6-姜烯酚可呈剂量依赖性地下调PDGF 诱导的TLR4表达，对LPS诱导的TLR4表达也有显著的抑制作用，提示6-姜烯酚具有对抗VMSC炎症反应的重要作用。
另外，核转录因子NF-κB 是TLR4 下游介导炎症反应的关键因子，研究发现，PDGF诱导增殖以及单纯应用LPS 活化TLR4，均可显著上调VSMCs 中NF-κB的表达。而6-姜烯酚呈剂量依赖性地抑制PDGF 诱导的NF-κB 表达，并降低LPS 诱导的NF-κB 的表达，提示6-姜烯酚对VSMCs 增殖过程中的TLR4 /NF-κB炎性信号的活化具有抑制作用。6-姜烯酚可显著抑制VSMCs 的增殖，可能是其抗动脉粥样硬化的一个重要机制。6-姜烯酚可能通过下调VSMCs 中TLR4 /NF-κB 炎性信号通路，进而抑制TLR4 介导的炎症反应，最终抑制VSMCs 的增殖能力。总之，鉴于6S 抗肿瘤的有效性、广谱性及良好的安全性，其有望为临床治疗和预防动脉粥样硬化提供新的干预策略，也很可能成为一个新的潜在抗肿瘤药物。

图1为6－姜烯酚的结构式1. 促肿瘤细胞凋亡作用
1）调节凋亡相关基因 本品可以刺激活性氧（ROS）产生，释放细胞色素C，激活死亡蛋白酶caspase，裂解DNA，然后上调促凋亡蛋白Bax和Fax，下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-X（L），并呈剂量和时间依赖性上调GADD153的表达，以此介导结肠癌细胞COLO205凋亡。本品亦可以通过氧化应激介导caspase依赖途径显著诱导低分化和P53突变的肝癌细胞株（耐药基因MDR-1和Bcl-2高表达）凋亡，它先诱导ROS产生，耗竭细胞内谷胱甘肽，降低线粒体膜电位，然后激活caspase-3/-7和降解DNA，诱导细胞凋亡。
2) 增加肿瘤细胞内Ca2+浓度 研究证实本品通过增加细胞内Ca2+浓度而抑制口腔癌细胞OC2的生长。当本品浓度>μmol·L-1时，Ca2+浓度呈浓度依赖性；在无Ca2+培养基中，本品产生的高Ca2+浓度基本可以被内质网Ca2+泵抑制剂毒胡萝卜素消除，而Ca2+信号可以被镧La（3+）阻断，但不能被Ｌ型Ca2+通道阻滞剂抑制。在无Ca2+培养基中，本品导致的高Ca2+浓度跟蛋白激酶C活性无关，但20μmol·L-1的磷脂酶A2抑制剂马兜铃酸I抑制其82％的效应。磷脂酶C特异性抑制剂U731226能减少本品诱导的Ca2+释放。此外，在5~100μmol·L-1浓度下，本品杀死OC2细胞效应呈浓度依赖性。这些提示本品以肌醇1，4，5-三磷酸依赖方式和毒胡萝卜素敏感的细胞内质网内钙离子释放途径及对磷脂酶A2和La（3+）敏感的途径外排Ca2+。
3) 不可逆的周期阻滞 研究发现在人结肠癌细胞系HCL116细胞中，6－姜烯酚可以通过下调细胞周期蛋白cdk1、cyclin B和 cdc 25C以及纺锤体装配蛋白mad2、cdc 20和survivin的表达，造成不可逆的G2/M期周期阻滞，从而发挥促凋亡作用。
2. 自噬作用
研究发现本品可以通过抑制AKT/mTOR信号途径而诱导非小肺癌细胞A549实现自吞作用最终导致死亡。当用自噬抑制剂3-甲基嘌呤预处理后，本品介导的抗增殖效应明显清除，提示自噬作用为主要介导该细胞死亡的途径。同时，发现本品通过阻断丝氨酸/苏氨酸激酶与其下游靶标（mTOR，FKHR）和GSK-3beta的激活及减少mTOR下游靶标（p70OS6kinase）和4E-BP1的表达而抑制A549细胞生存。AKT的过表达明显减少本品介导的细胞死亡，此外AKT的小片段干扰RNA（siRNA）促进6S介导的细胞死亡。
3. 抑制肿瘤细胞的侵袭和转移
6－姜烯酚可以抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。研究发现本品通过调控基质金属蛋白酶9 （MMP-9）和人基质金属蛋白酶组织抑制因子1（TIMP-1）而激活尿激酶型纤溶酶原的活性，从而抑制肝转移。本品通过抑制12-十四酸佛波酯-13-乙酸盐抑制细胞的迁移和侵袭功能。当本品与处理的 HepG2 细胞和未经过 PMA 处理的Hep3B细胞共孵育后，MMP-9的活性明显减弱，而TIMP-1的表达明显增强。
4. 诱导微管损伤作用
研究发现6－姜烯酚可以诱导微管损伤作用，其作用机制为α，β不饱和双键与微管上的巯基结合产生抗肿瘤效应。另外，本品可以减少胃癌细胞的活力，其机制主要是通过损伤微管和诱导有丝分裂阻滞。
5. 激动 Toll 样受体
6S可以直接靶向抑制脂多糖诱导的 TLR4 聚合作用，从而抑制下游的NF-κB和环氧合酶-2的激活。此外，本品通过靶向TBK1抑制TRIF依赖的Toll 样受体途径，这些均提示本品可以通过Toll样受体很好地激活自身免疫产生抗炎、抗肿瘤作用的潜力。
6. 其他作用
据报道，富含6－姜烯酚的姜提取物可以抑制幽门螺旋杆菌Cag A+的生长，提示本品及其类似物有预防胃癌的作用。此外，恶心、呕吐是目前化疗后在肿瘤患者身上很常见的不良反应，严重影响患者的生活质量。研究发现本品及其类似物通过抑制胃5-羟色胺受体4而产生抗恶心、呕吐作用。更为重要的是，ddY系小鼠急毒实验和在健康志愿者身上的口服耐受性试验表明本品具有良好的安全性。
有关6－姜烯酚的6-姜酚脱水形成的烷基酚类化合物、生物学活性是由Chemicalbook的旭艳编辑整理。（2016-05-10）Shogaol ([6]-Shogaol) 是从生姜中分离的活性物质，具有多种生物活性，包括抗癌，抗炎和抗氧化。来源于生姜提出的有效成分。用于含量测定/鉴定/药理实验等。
药理药效:生姜中酚类物质具有较强的抗氧化性能，这将有利于抗致癌和抗突变的作用。