格帕沙星
| 中文名称 | 格帕沙星 |
|---|---|
| 中文同义词 | 戈帕沙星;格里沙星;格帕沙星;1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-5-甲基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;格雷沙星;格雷沙星,格里沙星 |
| 英文名称 | Grepafloxacin |
| 英文同义词 | GREPAFLOXACIN;1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;dl-Grepafloxacin;Grepafloxacin USP/EP/BP;Grepafloxacin/OPC-17116/dl-Grepafloxacin |
| CAS号 | 119914-60-2 |
| 分子式 | C19H22FN3O3 |
| 分子量 | 359.39 |
| EINECS号 | 631-454-3 |
| 相关类别 | 合成抗菌药 |
| Mol文件 | 119914-60-2.mol |
| 结构式 |  |
格帕沙星 性质
| 熔点 | 189-192 ºC |
|---|---|
| 沸点 | 610.0±55.0 °C(Predicted) |
| 密度 | 1.366 |
| 储存条件 | under inert gas (nitrogen or Argon) at 2–8 °C |
| 溶解度 | 可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许） |
| 形态 | 固体 |
| 酸度系数(pKa) | 6.44±0.50(Predicted) |
| 颜色 | 淡米色至淡黄色 |
| 稳定性 | 吸湿性 |
| CAS 数据库 | 119914-60-2(CAS DataBase Reference) |
自1962年萘啶酸问世以来，人们已经合成了数以万计的喹诺酮类化合物并对其活性进行了评估。在其母核（喹诺酮核和1，8-萘啶酮核）的基础上，通过结构改造，如6-和7-位分别引入氟原子和环胺基以及1-位连接不同的取代基（环丙基和氟代苯基等），从而使这类药物的抗菌活性不断得到改善且普遍具有良好的耐受性。分子结构的优化使喹诺酮的体外活性、抗菌谱及药动学性质更加理想。近年来最重要的进展之一为新开发的喹诺酮如格帕沙星对革兰阳性菌，尤其对肺炎链球菌的活性显著提高，这些药物已成为目前临床上对付呼吸道感染的有力武器。
格帕沙星是广谱氟喹诺酮类抗菌药物，实验室和临床研究预示其对呼吸系统、泌尿系统、皮肤感染和性传播疾病等均会有较好疗效。其不良反应主要是胃肠症状，如恶心、呕吐、腹泻等。其在小于等于0.25mg/ml 浓度下， 可抑制50%受试肠杆菌和90%的流感嗜血杆菌、奈瑟菌和摩拉克菌。对革兰阳性菌，包括葡萄球菌、肺炎链球菌和溶血链球菌，其优于氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星。
格帕沙星为90年代初开发，后转让给英国格兰素-威尔康(Glaxo-Wellcome)公司，于1996 年3月向欧洲提出申请，同年8 月向美国 FDA提出申请，FDA于1997年12月正式批准上市。其外观为白色粉末，水中溶解度很小，故常以其盐酸盐溶于水供制作片剂的原料。它与其他氟喹诺酮类抗菌药相比具有以下几大特点：
1.增强了对革兰氏阳性菌的抗菌活性，尤其是对肺炎链球菌。
2.对衣原体、支原体、军团菌的抗菌活性有所增强。
3.半衰期长，可每日仅给药1次。
4.组织渗透性好，在痰、脓及胆汁和体内多数组织中药物浓度高于血药浓度。1. 格帕沙星 1-位以环丙基取代：1）相对于其它取代基团有最强的抗革兰氏阴性菌的活性，尤其是肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌；2）具有中等抗葡萄球菌活 性；3）比甲基有更强的抗链球菌活性。
2. 3-位以羧基，4-位以酮基取代：1）羧基与DNA促旋酶结合有关，若以SO3H、CH3COOH、NHOH 取代羧基则会引起抗菌活性的显著丧失；2）羧基有助于 药物的跨细胞壁的通透。
3. 5-位以甲基取代：1）增强了对革兰氏阳性菌的抗菌活性；2）提高了在肺组织和呼吸道粘膜中的药物浓度。
4. 6-位以氟取代：最能提高与DNA促旋酶的结合以及跨细胞壁的通透性。
5. 7-位以3-甲基哌嗪基取代：1）哌嗪基能改善对革兰氏阴性菌的抗菌活性；2）在哌嗪基3-位引人甲基可带来良好的口服吸收率和长的半衰期。氟喹诺酮类药物体外对许多革兰阳性菌和阴性菌有抗菌活性，但是某些老的氟喹诺酮类药物对链球菌性肺炎仅具有较低的抗菌活性。格帕沙星的抗菌活性通常与左氧氟沙星和司氟沙星相当。体外实验表明，格帕沙星抗肺炎球菌（包括高度耐青霉素菌株）的抗菌活性优于环丙沙星。对其他的呼吸道病原体包括流感嗜血杆菌、卡他摩拉克菌属、亲肺性军团杆菌、衣原体肺炎和支原体肺炎，以及淋病奈瑟菌和衣原体沙眼，本品均具有较好的抗菌活性。对金葡菌和肠道革兰阴性菌，本品也有抗菌作用。本品对绿脓杆菌的抗菌活性较环丙沙星弱，但对厌氧菌的抗菌活性较强。1-溴-2,4,5-三氟-3-（三甲基甲硅烷基）苯(i)与三氟甲磺酸甲酯(ii)溶于THF，在丁基锂及二异丙基乙胺条件下进行反应，得出2-溴-3,5,6-三氟-4-（三甲基甲硅烷）甲苯(iii)，通入丁基锂和二氧化碳，得到2,4,5-三氟-6-甲基-3-（三甲基甲硅烷基）苯甲酸(iv)，在乙腈和CSF中发生反应，得到相应的苯甲酸(v)，与丙二酸单乙酯和草酰氯及丁基锂反应，得到3-（3,4,6-三氟-2-甲基苯基）-2-氧代丙酸乙酯(Vii)，之后与乙酸酐原甲酸三乙酯缩合被转化成乙氧基衍生物(VIII)，之后与环丙胺发生环化反应得到1-环丙基-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(x)，水解得到相应的游离酸(Xi)，最后，该化合物用2-甲基哌嗪(Xii)缩合得终产物格帕沙星。
图1为格帕沙星的合成路线血药浓度：口服格帕沙星100、200、300 或 400 mg 于 47 例健康空腹志愿者，峰值 (Cmax ) 为0.41、0.66、0.99 及 1.62mg/L。用反复多次剂量，如每次200 mg，每天 2 次或每天1次 300 mg，用 7 天，稳态于第 4 天达到，药物无蓄积。另一研究在健康志愿者用每天 400 或 600 mg，连用 14 天，积累为1.5 ~2.0 倍 。 食物不影响药物的吸 收。 在6位健康志愿者口服 1 次400 mg，于2 h (T ma x) 达到血药峰值1.5 mg/L。
半衰期：血浆清除半衰期在47位健康志愿者为口服100~400 mg为 11~12.5 h。
分布：动物试验几乎分布于所有组织，只有中枢神经系统除外。口服 10~40 mg / kg 分布入肺较多。
代谢及消除：全部代谢物的抗菌活性很低。大 鼠用10~40 mg/ kg 后，83 %通过肝的途径排泄于粪中。在人用药后72 h 后10 %~12.6 %由尿排泄，31.5 %不变由粪排出 。健康志愿者服用每天 200 mg，连用 5 天，可使服用缓释茶碱制剂每天 400 mg者茶碱的稳态浓度提高 28 %。这与其他氟喹诺酮类如P FX、CIP、妥恕沙星 ( Tosufloxacin)所引起茶碱浓度升高 5 %~40 %相仿。而吡哌酸与依诺沙星( ENX ) 可使增加 >40 %，是较高的。但NFX、OFX、洛美沙星( LMF )、 氟洛沙星( FR F )、司帕沙星 (SPF )、TMF 及左LOFX对茶碱无影响。用于社会获得性肺炎。本品最常见的不良反应为味觉失调和恶心，也见有腹泻、头晕、头痛和皮疹。还有QTc间隔延长的报道。司氟沙星和洛美沙星具有的光敏反应在本品仅偶见发生。腱炎或腱破裂在其他氟喹诺酮类药物中有发生。所有的氟喹诺酮类药物在高剂量动物研究中，均见有软骨损伤，因而至今没有一个推荐用于儿童或孕妇及哺乳期妇女。1.格帕沙星可抑制茶碱的正常代谢，使其消除减慢，血药浓度升高，合用时需注意。
2.亦不宜与氢氧化镁 或氢氧化铝等抗酸药同服，以免影响格帕沙星的吸收。
3.孕妇、哺乳期妇女、儿童应避免应用格帕沙星。
4.尽管在 6 4-8 1 岁老年人接受格帕沙星400 mg/d7~ gd，分布容积和清除率下降并引起AUC增高4 8 %，但一般认为老年人无须调整剂量。
5.服用格帕沙星时应多饮水（不低于200ml）。
有关格帕沙星的广谱抗菌药物、构效关系、药理作用、合成路线、药物相互作用、注意事项等是由Chemicalbook的旭艳编辑整理。（2016-04-11）1.用于呼吸道感染：格帕沙星和氧氟沙星治疗肺炎进行了双盲对比试验结果显示：
临床有效率：格帕沙星组为96.4%(108/112)；氧氟沙星组为92.9%(105/113)。细菌杀灭率：格帕沙星组为96.4%(27/28)；氧氟沙星组为97.0%(32/33)。
2.用于淋病及泌尿生殖器感染：一项随机开放性研究采用351名无并发症的淋病男性患者，分别口服单剂量格帕沙星400mg和头孢克肟400mg，在299个可用微生物学评价的患者中，格帕沙星组治愈率为99%(147/149)，头孢克肟组治愈率为97%(145/150)。对其中16%(47/299)感染对青霉素耐药的奈瑟淋球菌的患者，两组的细菌杀灭率为100%。21%(62/299)感染对四环素耐药的菌株的受试者，细菌杀灭率为97%。结果显示两药在无并发症的淋病的治疗中效果相当。
3.用于皮肤细菌感染：就格帕沙星和氧氟沙星治疗皮肤细菌感染进行了一项双盲多中心的对比试验，患者为严重的毛囊感染（疖痈等）及弥散性感染（蜂窝织炎、丹毒等），共计227例，可供分析的209例，临床有效率：格帕沙星组为90.5%(95/105)；氧氟沙星组为88.5%(92/104)。细菌杀灭率：格帕沙星组为86.0%(49/57)；氧氟沙星组为88.3%(53/60)。
4.用于妇产科感染：在28所医疗单位对格帕沙星与氧氟沙星进行了双盲对比试验，共计244名受试者，可供评价的118人。格帕沙星组300mg，qd，连续用药7d，临床治愈率为98%(98/100)，细菌杀灭率为89.7%(52/58)；氧氟沙星组200mg,tid，连续用药7d，临床治愈率为93.1%(94/101)，细菌杀灭率为95.0%(57/60)。表明格帕沙星与氧氟沙星临床效果无显著差异。
格帕沙星是广谱氟喹诺酮类抗菌药物，实验室和临床研究预示其对呼吸系统、泌尿系统、皮肤感染和性传播疾病等均会有较好疗效。其不良反应主要是胃肠症状，如恶心、呕吐、腹泻等。其在小于等于0.25mg/ml 浓度下， 可抑制50%受试肠杆菌和90%的流感嗜血杆菌、奈瑟菌和摩拉克菌。对革兰阳性菌，包括葡萄球菌、肺炎链球菌和溶血链球菌，其优于氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星。
格帕沙星为90年代初开发，后转让给英国格兰素-威尔康(Glaxo-Wellcome)公司，于1996 年3月向欧洲提出申请，同年8 月向美国 FDA提出申请，FDA于1997年12月正式批准上市。其外观为白色粉末，水中溶解度很小，故常以其盐酸盐溶于水供制作片剂的原料。它与其他氟喹诺酮类抗菌药相比具有以下几大特点：
1.增强了对革兰氏阳性菌的抗菌活性，尤其是对肺炎链球菌。
2.对衣原体、支原体、军团菌的抗菌活性有所增强。
3.半衰期长，可每日仅给药1次。
4.组织渗透性好，在痰、脓及胆汁和体内多数组织中药物浓度高于血药浓度。1. 格帕沙星 1-位以环丙基取代：1）相对于其它取代基团有最强的抗革兰氏阴性菌的活性，尤其是肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌；2）具有中等抗葡萄球菌活 性；3）比甲基有更强的抗链球菌活性。
2. 3-位以羧基，4-位以酮基取代：1）羧基与DNA促旋酶结合有关，若以SO3H、CH3COOH、NHOH 取代羧基则会引起抗菌活性的显著丧失；2）羧基有助于 药物的跨细胞壁的通透。
3. 5-位以甲基取代：1）增强了对革兰氏阳性菌的抗菌活性；2）提高了在肺组织和呼吸道粘膜中的药物浓度。
4. 6-位以氟取代：最能提高与DNA促旋酶的结合以及跨细胞壁的通透性。
5. 7-位以3-甲基哌嗪基取代：1）哌嗪基能改善对革兰氏阴性菌的抗菌活性；2）在哌嗪基3-位引人甲基可带来良好的口服吸收率和长的半衰期。氟喹诺酮类药物体外对许多革兰阳性菌和阴性菌有抗菌活性，但是某些老的氟喹诺酮类药物对链球菌性肺炎仅具有较低的抗菌活性。格帕沙星的抗菌活性通常与左氧氟沙星和司氟沙星相当。体外实验表明，格帕沙星抗肺炎球菌（包括高度耐青霉素菌株）的抗菌活性优于环丙沙星。对其他的呼吸道病原体包括流感嗜血杆菌、卡他摩拉克菌属、亲肺性军团杆菌、衣原体肺炎和支原体肺炎，以及淋病奈瑟菌和衣原体沙眼，本品均具有较好的抗菌活性。对金葡菌和肠道革兰阴性菌，本品也有抗菌作用。本品对绿脓杆菌的抗菌活性较环丙沙星弱，但对厌氧菌的抗菌活性较强。1-溴-2,4,5-三氟-3-（三甲基甲硅烷基）苯(i)与三氟甲磺酸甲酯(ii)溶于THF，在丁基锂及二异丙基乙胺条件下进行反应，得出2-溴-3,5,6-三氟-4-（三甲基甲硅烷）甲苯(iii)，通入丁基锂和二氧化碳，得到2,4,5-三氟-6-甲基-3-（三甲基甲硅烷基）苯甲酸(iv)，在乙腈和CSF中发生反应，得到相应的苯甲酸(v)，与丙二酸单乙酯和草酰氯及丁基锂反应，得到3-（3,4,6-三氟-2-甲基苯基）-2-氧代丙酸乙酯(Vii)，之后与乙酸酐原甲酸三乙酯缩合被转化成乙氧基衍生物(VIII)，之后与环丙胺发生环化反应得到1-环丙基-6,7-二氟-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(x)，水解得到相应的游离酸(Xi)，最后，该化合物用2-甲基哌嗪(Xii)缩合得终产物格帕沙星。
图1为格帕沙星的合成路线血药浓度：口服格帕沙星100、200、300 或 400 mg 于 47 例健康空腹志愿者，峰值 (Cmax ) 为0.41、0.66、0.99 及 1.62mg/L。用反复多次剂量，如每次200 mg，每天 2 次或每天1次 300 mg，用 7 天，稳态于第 4 天达到，药物无蓄积。另一研究在健康志愿者用每天 400 或 600 mg，连用 14 天，积累为1.5 ~2.0 倍 。 食物不影响药物的吸 收。 在6位健康志愿者口服 1 次400 mg，于2 h (T ma x) 达到血药峰值1.5 mg/L。
半衰期：血浆清除半衰期在47位健康志愿者为口服100~400 mg为 11~12.5 h。
分布：动物试验几乎分布于所有组织，只有中枢神经系统除外。口服 10~40 mg / kg 分布入肺较多。
代谢及消除：全部代谢物的抗菌活性很低。大 鼠用10~40 mg/ kg 后，83 %通过肝的途径排泄于粪中。在人用药后72 h 后10 %~12.6 %由尿排泄，31.5 %不变由粪排出 。健康志愿者服用每天 200 mg，连用 5 天，可使服用缓释茶碱制剂每天 400 mg者茶碱的稳态浓度提高 28 %。这与其他氟喹诺酮类如P FX、CIP、妥恕沙星 ( Tosufloxacin)所引起茶碱浓度升高 5 %~40 %相仿。而吡哌酸与依诺沙星( ENX ) 可使增加 >40 %，是较高的。但NFX、OFX、洛美沙星( LMF )、 氟洛沙星( FR F )、司帕沙星 (SPF )、TMF 及左LOFX对茶碱无影响。用于社会获得性肺炎。本品最常见的不良反应为味觉失调和恶心，也见有腹泻、头晕、头痛和皮疹。还有QTc间隔延长的报道。司氟沙星和洛美沙星具有的光敏反应在本品仅偶见发生。腱炎或腱破裂在其他氟喹诺酮类药物中有发生。所有的氟喹诺酮类药物在高剂量动物研究中，均见有软骨损伤，因而至今没有一个推荐用于儿童或孕妇及哺乳期妇女。1.格帕沙星可抑制茶碱的正常代谢，使其消除减慢，血药浓度升高，合用时需注意。
2.亦不宜与氢氧化镁 或氢氧化铝等抗酸药同服，以免影响格帕沙星的吸收。
3.孕妇、哺乳期妇女、儿童应避免应用格帕沙星。
4.尽管在 6 4-8 1 岁老年人接受格帕沙星400 mg/d7~ gd，分布容积和清除率下降并引起AUC增高4 8 %，但一般认为老年人无须调整剂量。
5.服用格帕沙星时应多饮水（不低于200ml）。
有关格帕沙星的广谱抗菌药物、构效关系、药理作用、合成路线、药物相互作用、注意事项等是由Chemicalbook的旭艳编辑整理。（2016-04-11）1.用于呼吸道感染：格帕沙星和氧氟沙星治疗肺炎进行了双盲对比试验结果显示：
临床有效率：格帕沙星组为96.4%(108/112)；氧氟沙星组为92.9%(105/113)。细菌杀灭率：格帕沙星组为96.4%(27/28)；氧氟沙星组为97.0%(32/33)。
2.用于淋病及泌尿生殖器感染：一项随机开放性研究采用351名无并发症的淋病男性患者，分别口服单剂量格帕沙星400mg和头孢克肟400mg，在299个可用微生物学评价的患者中，格帕沙星组治愈率为99%(147/149)，头孢克肟组治愈率为97%(145/150)。对其中16%(47/299)感染对青霉素耐药的奈瑟淋球菌的患者，两组的细菌杀灭率为100%。21%(62/299)感染对四环素耐药的菌株的受试者，细菌杀灭率为97%。结果显示两药在无并发症的淋病的治疗中效果相当。
3.用于皮肤细菌感染：就格帕沙星和氧氟沙星治疗皮肤细菌感染进行了一项双盲多中心的对比试验，患者为严重的毛囊感染（疖痈等）及弥散性感染（蜂窝织炎、丹毒等），共计227例，可供分析的209例，临床有效率：格帕沙星组为90.5%(95/105)；氧氟沙星组为88.5%(92/104)。细菌杀灭率：格帕沙星组为86.0%(49/57)；氧氟沙星组为88.3%(53/60)。
4.用于妇产科感染：在28所医疗单位对格帕沙星与氧氟沙星进行了双盲对比试验，共计244名受试者，可供评价的118人。格帕沙星组300mg，qd，连续用药7d，临床治愈率为98%(98/100)，细菌杀灭率为89.7%(52/58)；氧氟沙星组200mg,tid，连续用药7d，临床治愈率为93.1%(94/101)，细菌杀灭率为95.0%(57/60)。表明格帕沙星与氧氟沙星临床效果无显著差异。