陶扎色替
| 中文名称 | 陶扎色替 |
|---|---|
| 中文同义词 | 陶扎色替;N-[4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-嘧啶基]硫]苯基]环丙烷甲酰胺;VX-680/MK-0457,陶扎色替;陶扎色替VX-860;陶扎色替 VX-680;陶扎色替、VX-680、MK-0457;陶扎色替TOZASERTIB;AURORA-A/AURORA-B/AURORA-C抑制剂 |
| 英文名称 | Tozasertib |
| 英文同义词 | Cyclopropane carboxylic acid {4-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-6-(5-methyl-2H-pyrazol-3-ylamino) -pyrimidin-2ylsulphanyl]-phenyl}-amide;VX-680/MK-0457;N-(4-(4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(1-methylpiperidin-4-ylamino)pyrimidin-2-ylthio)phenyl)cyclopropanecarboxamide;MK 0457;N-[4-[[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-pyrimidinyl]thio]phenyl]cyclopropanecarboxamide;Tozasertib;VX 680;Cyclopropanecarboxamide, N-(4-((4-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)-2-pyrimidinyl)thio)phenyl)- |
| CAS号 | 639089-54-6 |
| 分子式 | C23H28N8OS |
| 分子量 | 464.59 |
| EINECS号 | |
| 相关类别 | 医药中间体;抗肿瘤类药物及免疫抑制剂;抗肿瘤药物;科研试剂;原料药;小分子抑制剂;医药原料药;细胞周期;Aromatics;Heterocycles;Intermediates & Fine Chemicals;Mutagenesis Research Chemicals;Pharmaceuticals;A multikinase inhibitor.;Inhibitor;Inhibitors;小分子抑制剂，天然产物;细胞生物学试剂;原料;医药原料 |
| Mol文件 | 639089-54-6.mol |
| 结构式 |  |
陶扎色替 性质
| 熔点 | 248-253°C (dec.) |
|---|---|
| 密度 | 1.40±0.1 g/cm3(Predicted) |
| 储存条件 | 2-8°C |
| 溶解度 | 溶于 DMSO（高达 100 mg/ml）。 |
| 酸度系数(pKa) | 14.09±0.70(Predicted) |
| 形态 | 粉末 |
| 颜色 | 白色至米色 |
| 稳定性 | 自购买之日起 1 年内保持稳定。 DMSO 中的溶液可在 -20° 下保存长达 3 个月。 |
Tozasertib (VX-680, MK-0457)是一种pan-Aurora抑制剂，对Aurora A作用最强，无细胞试验中Kiapp为0.6 nM，而对Aurora B/Aurora C的作用较弱，对Aurora A选择性比其他55种激酶高100倍。唯二的例外是 Fms-related tyrosine kinase-3 (FLT-3) 和 BCR-ABL tyrosine kinase，也可被 Tozasertib 抑制，对应的Ki值均为30 nM和30 nM。Tozasertib 可诱导凋亡和自噬。Phase 2。
| Target | Value |
|
Aurora A
(Cell-free assay) | 0.6 nM(Ki app) |
|
Aurora C
(Cell-free assay) | 4.6 nM(Ki app) |
|
Aurora B
(Cell-free assay) | 18 nM(Ki app) |
|
FLT3
(Cell-free assay) | 30 nM(Ki) |
|
Bcr-Abl
(Cell-free assay) | 30 nM(Ki) |
虽然VX-680具有多激酶特性，VX-680却诱导相似的细胞毒性，IC50约为300 nM，在G2/M期，核内复制期，及转染ABL或FLT-3激酶的BaF3细胞凋亡时，显示一个Aurora B 类似的抑制表现型。VX-680抑制CAL-62细胞增殖，这种作用存在时间依赖性。用VX-680处理14天，明显降低群体的数量和大小，处理8305C下降达到70%，处理CAL-62, 8505C,和BHT-101下降达到90%。用VX-680处理不同ATC细胞，抑制细胞增殖，IC50为25到150 nM，这种作用存在时间和剂量依赖性。在软琼脂中，VX-680明显削弱不同细胞系形成群落的能力。caspase-3的活性分析显示VX-680诱导不同细胞凋亡。VX-680处理CAL-62 细胞12小时，形成DNA含量≥4N细胞累积物。微速摄影分析显示VX-680处理的CAL-62细胞离开细胞中期。VX-680可以抑制组蛋白H3的磷酸化作用。 VX-680作用于携带T315I突变的BCR-Abl的病人样本，具有明显抑制活性。
VX-680作用于人类AML(HL-60)移植瘤模型明显降低肿瘤尺寸。VX-680按75 mg/kg剂量给药实验鼠,每天腹腔注射两次，持续13天,与对照组相比，平均肿瘤体积下降达98%。肿瘤体积比实验之前初始体积小很多。按12.5 mg/kg剂量每天给药两次，肿瘤生长也明显降低，这种作用存在剂量依赖性。VX-680耐受性很好，只有在使用高剂量时可以观察到实验动物体重稍微降低。通过比较cisplatin,按5.4 mg/kg剂量给药，每四天腹腔注射一次，一共进行三次，抑制肿瘤生长只达9%。VX-680作用于胰脏和结肠移植瘤，也引起肿瘤衰退。VX-680静脉注射给药携带HCT116肿瘤的实验鼠，显示很强的抗癌活性。使用高剂量VX-680(每小时2 mg/kg)处理，明显提高效果，比实验钱的初始肿瘤平均尺寸下降56%。用途
VX-680的药物是Vertex Pharmaceuticals(VRTX)的产品，它是第一种以奥罗拉激酶(Aurora kinases)为目标，阻止肿瘤增长的药物。该药物主要用于治疗血液肿瘤、结肠癌和乳腺癌。