2-甲氧雌二醇

2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)，2-甲氧基雌二醇(2ME2)最早发现于妊娠妇女的尿液中，先前多认为它是雌二醇的代谢终产物，对其研究不多。实验室数据表明2-甲氧雌二醇是P450CYP1A2，尤其是CYP3A4的底物；同时也被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferase)大量代谢。CYP1A2，CYP3A4和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶均广泛存在于十二指肠，小肠，肝，但是大肠里这些酶分布较少。因此，口服2-甲氧雌二醇必须尽量达到大肠部位释放，使得被吸收的部分可以更多进入系统循环。因此研究提高2-甲氧雌二醇成药性显得非常迫切。2-甲氧基雌二醇具有多种抗癌活性，包括乳腺癌、肝癌、胃癌、造血系统肿瘤等，具有广谱抗肿瘤作用。国外正将其作为新药积极开发，目前仍处于临床试验阶段，尚未通过FDA批准上市。临床前研究显示2-甲氧雌二醇口服具有活性，而且毒性很低。小鼠给药2-甲氧雌二醇可以抑制肺和胰腺癌的转移，引起原发肿瘤的消退，多次给药后没有观察到耐药性。早期乳腺癌患者进行的I期临床试验也表明该化合物耐受性良好。2-Methoxyestradiol (2-MeOE2, NSC 659853, NSC 659853, 2-ME2) 使微管解聚，并抑制HIF-1α核积累以及HIF转录活性。2-Methoxyestradiol 可在多种致癌细胞系中诱导自噬和凋亡。Phase 2。

Target	Value
HIF-2α (Rat aortic smooth muscle A-10 cells)
Microtubule Associated (Cell-free assay)
HIF-1α (MDA-MB-231 cells)

2-Methoxyestradiol作用于乳腺癌细胞系 MDA-MB-435和卵巢癌细胞系SK-OV-3，抑制细胞增殖，IC50分别为 1.38 μM 和 1.79 μM。而且, 2-Methoxyestradiol作用于大鼠主动脉平滑肌A-10细胞，也抑制细胞微管解聚，EC50 为7.5 μM。 2-Methoxyestradiol 抑制 MCF-7和BM细胞增殖，IC50分别为52 μM 和 8 μM。 2-Methoxyestradiol作用于MDA-MB-231细胞，抑制HIF-1调节的靶基因转录激活，而不会影响 HIF-1α自身转录。 最新研究显示2-Methoxyestradiol(0.5 μM)阻断TGF-β3诱导胶原(Col)I型(αI), Col III(αI), 纤溶酶原激活物抑制剂(PAI) 1, 结缔组织生长因子(CTGF), 和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达。而且，2-Methoxyestradiol 减轻TGF-β3诱导的Smad2/3磷酸化和核易位，且抑制TGF-β3诱导的PI3K/Akt/mTOR通路激活。

2-Methoxyestradiol 作用于9L大鼠胶质瘤模型(9L-V6R)，显著降低HIF-1活性，且抑制肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，每天按60 mg/kg剂量处理，则肿瘤降低4倍，每天按600 mg/kg剂量处理则降低23倍。