依西美坦

依西美坦是一种不可逆的甾体类芳香化酶抑制剂，结构与其底物天然雄烯二酮相似。通过抑制芳香化酶来剥夺雌激素是治疗绝经后妇女激素依赖型乳腺癌的一种有效和可选择的方法，用于经他莫昔芬治疗后，病情仍未进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。依西美坦为甾体芳香酶灭活剂，其结构与芳香酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香酶的伪底物。由于绝经后妇女的雌激素主要是由雄激素(肾上腺皮质产生)在外周组织中的芳香酶作用下转化而产生，本品通过与芳香酶的活性位点不可逆性结合而使其失活，从而明显降低绝经妇女血循环中的雌激素水平。本品对肾上腺皮质激素的生物合成无明显影响，即使浓度高于抑制芳香酶作用浓度600倍时，对皮质激素生成途径中其他酶也无明显影响。
本品口服吸收迅速，吸收受食物影响，口服生物利用度为 42%。绝经后妇女对药物的吸收率比健康受试者高，患者口服本品后2～4小时达血药峰浓度，达峰时间平均为1.2小时，比健康受试者(2.9小时)短。主要与 α1-酸性糖蛋白及蛋白结合，总蛋白结合率为90%。主要经肝脏代射，代谢物为无活性的17- 氢依西美坦，清除半衰期为24小时。主要经尿液或粪便排出，各占服药量的42%。以雄甾-4-烯-3, 17-二酮(2)为原料,先与原甲酸三乙酯、N-甲基苯胺及40%甲醛溶液缩合制得6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮(3), 再以2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)氧化制得1。在氧化脱氢反应中,加入一定量的弱酸,可使反应时间由15h缩短至8h ,收率可由47%提高至62%。本法反应条件温和,分离简单,总收率45%。合成路线如下:

适用于雌孕激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌。一次25mg，一日1次，饭后口服。轻度肝、肾功能不全者不需调整给药剂量。本品主要不良反应有恶心、口干、便秘、腹泻、头晕、失眠、皮疹、疲劳、发热、浮肿、疼痛、呕吐、腹痛、食欲增加、体重增加等。其次文献报道还有高血压、抑郁、焦虑、呼吸困难、咳嗽等。其他还有淋巴细胞计数下降、肝功能指标(如丙氨酸转移酶等)异常等。1.对本药过敏者禁用。
2.孕妇、哺乳期妇女、儿童禁用。依西美坦为口服高效的不可逆甾体类芳香酶抑制剂。对他莫昔芬耐药的病人，依西美坦25 mg，qd，可以获得15%～28%的客观有效率和69～76周的持续中位时间。依西美坦优于甲地孕酮，能延长疾病进展时间，对经甲地孕酮治疗后出现恶化的病人，依西美坦仍可达到11% ～13%的客观有效率。依西美坦25 mg/d，对非甾体类芳香酶抑制剂治疗失败的病人的客观有效率为6.6%，两种药物间不存在交叉耐药现象。
有关依西美坦的概述、作用与用途、合成、适应症、注意事项等是由Chemicalbook的东方编辑整理。（2015-11-23）1.绝经前的妇女一般不用依西美坦片剂。
2.中重度肝功能、肾功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反应增加。
3.FDA对本药的妊娠安全性分级为D级。
4.老年用药无特别注意事项。1.本品不可与雌激素类药物合用，以免拮抗本品的药效作用。
2.依西美坦主要经CYP3A4代谢，但其与强效的CYP3A4抑制剂(酮康唑)合用时，本品的药动学未发生改变，因此似乎CYP同工酶抑制剂对本品的药动学无显著影响，但不排除已知的CYP3A4诱导剂降低血浆中依西美坦浓度的可能性。片剂：25mg。胶囊剂：25mg。白色固体，熔点190～192℃。第二代芳香酶抑制剂，用于治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助治疗。医药原料，为一种不可逆性甾体芳香酶灭活剂，可抑制雌激素合成，降低血循环中雌激素水平，适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者雄甾-4-烯-3，17-二酮和原甲酸三乙酯溶于四氢呋喃和无水乙醇中，在对甲苯磺酸存在下反应，然后加入N-甲基苯胺和甲醛溶液，继续反应。得到的Mannich反应产物溶于苯甲酸和无水二嚼烷，在DDQ作用下，得到依西美坦，总收率45%。