尼罗替尼

尼洛替尼(Tasigna)是一种新型的靶向肿瘤治疗药物,属于酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗对格列卫（伊马替尼）耐药的慢性粒细胞性白血病(CML)患者，疗效显著。格 列卫是由诺华公司开发的用于治疗慢性粒细胞性白血病（CML）的优选药物。
尼洛替尼是由伊马替尼的分子结构改进而来的，对BCR-ABL激酶 活性有更强的选择性，对酪氨酸激酶的抑制作用较伊马替尼强30倍，可抑制对伊马替尼耐药的BCR-ABL突变型的激酶活性。同时还能抑制KIT和PDGFR激酶活性。
每天服用两次，尼洛替尼可以通过靶向性地作用于Bcr-Abl蛋白，来抑制含有异常染色体的癌细胞的产生。Bcr-Abl蛋白是由含有异常的费城染色体的细胞产生的， 在患有CML的患者中，这种蛋白质被认为是致癌白细胞过度增殖的一个重要因素。
在临床试验中，使用Tasigna治疗后，42%的对格列卫耐药的慢性期费城染色体阳性（Ph+）CML患者会出现异常染色体减少或者消失的情况；而在处于加速期的患者 中，也有31%的患者能够获得同样的效果。
基于一项关键的II期临床研究设计评价尼罗替尼口服制剂对抗甲磺酸伊马替尼或以其治疗明显出现毒性缓慢期和加速期Ph+CML患者的临床试验所产生的积极结果:有 效率高、耐受性好、安全性可管理。瑞士在全世界范围内首次批准诺华公司的强效和新颖的靶向治疗药尼罗替尼口服片剂(商品名：Tasigna)上市，用于治疗对甲磺 酸伊马替尼(商品名：Glivec)治疗无效或不能耐受威胁生命的血癌慢性粒细胞白血病(CML)。剂量规格：尼罗替尼300mg/片，400mg/片。甲磺酸伊马替尼是一种对血小板源性生长因子（PDGF）受体蛋白激酶具 有抑制作用的新一代靶向性抗癌药，是所有抗肿瘤药中效果最好的一种，对新诊断慢性粒细胞性白血病（CML）治疗的有效率超过94％，并且有76％的病人可以得到 细胞学的缓解，主要适应症如下：
1，治疗新诊断的费城染色体阳性（Ph＋）的处于慢性期的成人慢性粒细胞性白血病。
2，治疗费城染色体阳性的处于急变期和加速期的慢性粒细胞性白血病。
3，治疗已经用干扰素治疗过的处于慢性期的慢性粒细胞性白血病。
4，治疗骨髓抑制后复发或者用干扰素治疗无效的小儿慢性粒细胞性白血病。
5，治疗KIT(CD117)阳性的不能手术或转移性的恶性胃肠道间质瘤。对438例患者进行了尼罗替尼口服制剂的安全性研究。最常见的3级或4级不良反应主要是血液学方面，如中性白细胞减少和血小板减少。肝功能测试可见胆红素、酯 酶和血糖升高，常为暂时性和过后可恢复。这些病例易处理，极少导致停药。胰腺炎＜1％。非血液学药物引起的常见不良反应为药疹、瘙痒、恶心、乏力、头痛、 便秘和腹泻，严重程度通常为轻至中度。Nilotinib (AMN-107)是一种特异性BCR-ABL抑制剂，在小鼠骨髓祖细胞中IC50低于30 nM。Nilotinib (AMN-107)可通过激活AMPK来诱导自噬。

Target	Value
Bcr-Abl (Murine myeloid progenitor cells)	<30 nM

Nilotinib 作用于激活的HSCs，抑制增殖，迁移，和肌动蛋白形成,及 α-SMA和胶原的表达。Nilotinib 诱导HSCs凋亡,与bcl-2 表达降低相关，且提高p53 表达, PARP分裂,以及提高 PPARγ 和TRAIL-R表达。Nilotinib 也诱导细胞周期停滞，伴随着p27 的表达和cyclin D1的下调提高。Nilotinib 不仅抑制PDGFR的激活,也 通过Src抑制TGFRII。Nilotinib 显著抑制PDGF和 TGFβ刺激的ERK 和Akt磷酸化。而且, Nilotinib作用于人HSCs，抑制PDGF和TGFβ-激活的Abl磷酸化形式。 Nilotinib抑制最抗 Imatinib的BCR-ABL突变，除了T315I。 Nilotinib 抑制PDGF-DD调节的 ERK1/2激活,基本的和PDGF-DD调节的 PDGFR-β和AKT激活，及schwannoma细胞增殖。 Nilotinib 比Imatinib更有效,发挥其最大抑制效果时的浓度比稳态血浆水平还低。 Nilotinib也显著降低TGF-β1和血小板衍生的生长因子(PDGF)基因表达水平。Nilotinib处理也显著抑制PDGF诱导的肺纤维细胞增殖。

Nilotinib 作用于CCl ₄ 和BDL诱导的纤维化，降低胶原沉积和α-SMA表达。 Nilotinib 可以诱导HSC发生凋亡，与bcl-2的下调相关。 Nilotinib轻肺损伤和纤维化程度。Nilotinib 疗法在第14天和21天，显著降低羟脯氨酸水平 ,伴随着转化生长因子(TGF)-β1和 PDGFR-β表达水平降低。