卡托普利

卡托普利是一种血管紧张素转化酶抑制剂，被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破。

常见副作用包括头晕、疲劳、头痛、咳嗽、肠胃不适和皮疹。

白色或类白色结晶性粉末，有类似蒜的特臭，味咸。易溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或氯仿，溶于水，不溶于乙醚或己烷。其晶形有两种，为同质异晶体，熔点106℃(稳定型)和熔点84～86℃(不稳定型)；或熔点87～88℃，再固化，第二熔点104 105℃。[α]_D²⁰-126°～-132°(20mg本品溶于1ml乙醇)。pKl 3.7，Pk2 9.8。急性毒性LD₅₀小鼠(mg/kg)：1040静脉注射，6000口服。血管紧张素转化酶抑制剂，有明显降压和减低心脏负荷等作用。用于不同类型的高血压，对心力衰竭也有效。和利尿药氢氯噻嗪成复方，商品名为Capozide、Acezide，1984年上市。卡托普利作为抗高血压药，对多种类型的高血压均有明显降压作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。小鼠静脉注射LD50为1040mg/kg，口服LD50为6000mg/kg。卡托普利用于治疗高血压和心力衰竭.卡托普利为人工合成的非肽类血管紧张素转化酶抑制剂，主要作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAA系统)。抑制RAA系统的血管紧张素转换酶(ACE)，阻止血管紧张素Ⅰ转换或血管紧张素Ⅱ，并能抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。用于高血压，也用于对利尿药、洋地黄类治疗无效的心力衰竭患者。Captopril是一种血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，IC50为6 nM。由L-脯氨酸经异丁烯缩合、苄氧基羰酰氯酯化、氢气氢化、3-乙酰硫代-2-甲基丙酸缩合、双环己胺成盐、脱盐、水解而得。方法1：230g L-脯氨酸溶于1L水和400ml 5mol/L氢氧化钠所成的溶液，用冰浴冷却，在剧烈搅拌下，半小时内分5批加入460ml 5mol/L氢氧化钠和340ml氯甲酸苄酯。加毕在室温下搅拌1h，反应液用乙醚萃取2次后，用浓盐酸酸化。沉淀过滤，干燥，得442g N-苄基羰基-L-脯氨酸，熔点78-80℃。
180gN-苄基羰基-L-脯氨酸溶于300ml二氯甲烷，800ml液体异丁烯和7.2ml浓硫酸所成的溶液，在压力容器中震荡72h。减压后，蒸去异丁烯，剩余液依次用5%碳酸钠及水洗，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得205g N-苄基羰基-L-脯氨酸叔丁酯。
205g N-苄基羰基-L-脯氨酸叔丁酯溶于1.2 L无水乙醇，在常压下以10%钯-炭为催化剂，加氢氢化直至逸出的氢气中仅有痕量的二氧化碳(约24h)。过滤除去催化剂，滤液在4.0kPa下浓缩，剩余物真空蒸馏，得到L-脯氨酸叔丁酯，沸点50～51℃/133Pa。
5.1g L-脯氨酸叔丁酯溶于40ml二氯甲烷，搅拌并用冰浴冷却。加入15ml DCC(二环己基碳化二亚胺)，随后立刻加入4.9g 3-乙酰巯基-2-甲基丙酸溶于5ml二氯甲烷所成的溶液。在冰浴上搅拌15min后，再在室温下搅拌16h，过滤除去沉淀，滤液减压浓缩至干。剩余物溶于醋酸乙酯，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。剩余物即为N-(3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨基叔丁酯，用柱层析(硅胶-氯仿)提纯后得7.9g。
往55ml苯甲醚和110ml三氟乙酸的混合溶液中，加入7．8g N-(3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨酸叔丁酯，在室温下放置1h。减压蒸去溶剂，剩余物用乙醚-己烷沉淀数次。沉淀物(6.8g，消旋体)溶于40ml乙腈，加入4.5ml二环己胺，其中只有(S，S)异构体可和二环己胺成盐。过滤出结晶的盐，并在新蒸馏过的乙腈中沸腾，然后冷至室温，过滤，得到3．8g的(S，S)L-脯氨酸衍生物的二环己胺盐，熔点187～188℃。用丙醇重结晶后，[α]_D-67°(C=1.4，乙醇)。该盐悬浮于5%硫酸氢钾和醋酸乙酯的混合溶液。分出的有机层水洗，并浓缩至干，剩余物用醋酸乙酯-己烷结晶，得光学活性的(S，S)-N-(3-乙酰巯基-2-D-甲基丙酰基)-1-脯氨酸，熔点83～85℃。
0.85g上述得到的光学活性的脯氨酸衍生物溶于5.5mol/L氨的甲醇溶液，在室温下保持2h,减压蒸去溶剂，剩余物溶于水，用酸型离子交换树脂(Dowex50，分析级)进行层析，展开液为水。收集巯醇试验现阳性的流出液，冷冰干燥。剩余物用丙酮-己烷结晶，得0.3g的卡托普利，熔点103～104℃。
方法2：α-甲基丙烯酸和硫代乙酸加成，得到α-甲基-β-乙酰硫基乙酸，再用氯化亚砜氯化成酰氯后，直接和脯氨酸在氢氧化钠(作为缚酸剂)的作用下，得到N-(3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨酸，此是消旋体，和方法1一样，用二环己胺成盐进行光学拆分，得到(S，S)体，然后氨解脱去乙酰基，即得卡托普利。
方法3：2-甲基丙烯酸溶于氯仿，在-10℃和搅拌下，通入理论量的溴化氢0℃静置过夜。浓缩，收集81.5～84℃/670Pa的馏分，得3-溴-2-甲基丙酸，收率90.9%～93.1%。往3-溴-2-甲基丙酸中，滴加氯化亚砜，升至70℃搅拌。排除残气后，收集41～43℃/1.2kPa的馏分，得3-溴-2-甲基丙酰氯，收率89.5%～90.3%。在-2℃和搅拌下，往8％氢氧化钠和L-且甫氨酸的溶液中，滴加3-溴-2-甲基丙酰氯。滴完搅拌。冷却，用浓盐酸调至Ph=1～2，乙酸乙酯提取，干燥，过滤。搅拌下滴入二环己胺，然后置冰柜中冷却，抽滤，干燥，异丙醇重结晶，得化合物(I)的二环己胺盐，收率47.1%～48.3%。将其溶于10%硫酸氢钾，加入乙酸乙酯，搅拌，用乙酸乙酯提取，干燥，过滤，蒸干，用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得有光学活性的化合物(I)，收率85.5%～88.6%，[α]_D²⁰-94°～-95.4°。将化合物(I)、氢氧化钠水溶液和三硫代碳钠，在50℃搅拌。冷至室温，过滤，乙酸乙酯提取，干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯重结晶，得卡托普利，收率65.9%，熔点104～107℃，[α]_D²⁰-127°(C=2．0，乙醇)。