萘哌地尔

萘哌地尔（Naftopidil，1）化学名：1-（2- 甲氧基）- 4-[3-（1- 萘氧基）- 2- 羟丙基]- 哌嗪，是由日本钟钫株式会和旭化成制药株式会联合开发上市的一种新型受体拮抗剂，于 1999 年 6 月首次获准在日本上市,用于治疗良性前列腺增生症（Benign Prostatic Hyperplasia ，BPH）。其原因有静力性和动力性两种因素。目前用于治疗动力性因素的有效药物是α-受体阻滞剂，如萘哌地尔片, 它通过选择性地抑制前列腺基质和平滑肌上的 α1受体, 松弛膀胱颈部, 减少前列腺段尿道阻力, 缓解排尿困难症状。萘哌地尔片能明显改善 BPH 患者的主、客观症状, 增加最大尿流率和平均尿流率, 提高生活质量, 不良反应发生率低, 是一种安全有效的治疗 BPH 的新药。通用名称：萘哌地尔片
商品名称：萘哌地尔片(坤达)
英文名称：Naftopidil Tablets
主要成份： 本品主要成份为萘哌地尔。
性 状： 本品为白色片。
药品图片：

图1为萘哌地尔片包装。1976年的美国专利US3997666的报道了萘哌地尔的合成方法,该方法采用3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷与1-(2-甲氧苯基)哌嗪反应得到萘哌地尔。参考该法结合国内原料供应情况,我们设计了以α-萘酚为原料,通过与环氧氯丙烷反应得到3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷,再与1-(2-甲氧苯基)哌嗪反应得到萘哌地尔。该路线具有原料易得、操作简单,反应条件温和的特点。合成路线如图1所示。

图2为萘哌地尔合成路线图。
萘哌地尔的合成工艺改进，已报道的方法主要有两种：方法一：先将 1-（2- 甲氧苯基）哌嗪盐酸盐制成游离碱3，再与 2 在无水乙醇中反应，得到 1，再在无水乙醇中重结晶，该法步骤较多，影响总收率；方法二 ：将 2 和3 分别在无溶剂条件或低级醇作为介质下常温或低温加热反应，该法收率较低，工艺不稳定。本文采用氯仿和水作为非均相溶剂，在碳酸钾的作用下，3 可以从水相转移至有机相参加反应，相当于将文献中两步反应并成一步，提高了收率，也提高了反应的可控性（在氯仿的沸点温度进行反应）；粗品使用丙酮和水的混合溶剂精制，纯度高达 99%以上，比用乙醇、异丙醇纯化的效果好。改进后的工艺适合于工业放大生产，总收率达到 72.3%。

图3为萘哌地尔合成改进路线图。

• 药理作用 本品属于治疗良性前列腺增生症(BPH)用药。具有α1受体阻断作用，能够缓解该受体兴奋所致的前列腺和尿道的交感神经性紧张，降低尿道内压，改善良性前列腺增生症所致的排尿障碍等症状。 
• 毒理研究 重复给药毒性：大鼠和Beagle犬连续12个月口服给予本品，剂量达100 mg/kg/天以上时，犬出现振颤、腹卧或眼睑下垂，大鼠可见体重增长减慢、饮水量、摄食量减少及血液学改变，无毒性影响剂量为25 mg/kg。

健康成人空腹分别单次口服本品25 mg、50 mg和100 mg后，Tmax分别为0.45±0.21、0.75±0.71、0.65±0.22小时，Cmax分别为39.3±10.3、70.1±32.9、134.8±55.8 mg/ml，半衰期分别为15.2±4.7、10.3±4.1、20.1±13.7小时。饭后服用本品一次50 mg，一日2次，服药4次后血药浓度达稳态。健康成人单次服用25 mg、50 mg、100 mg本品后，24小时内尿中累计原形药的排泄率小于0.01%。主要代谢产物为葡萄糖醛酸结合物及甲氧苯基羟化物。健康成人空腹及餐后单次服用本品50 mg，Tmax分别为0.75小时和2.20小时，餐后血清中药物浓度一时间曲线下面积稍增加，峰浓度及消除相半衰期均未见变化，提示食物对本品的吸收影响较小。健康成人空腹时单次口服本品100 mg，血清蛋白结合率为98.5%。用于良性前列腺增生症引起的尿路梗阻症状，如尿频、尿急、夜尿频繁、排尿不完全、排尿延迟、排尿间断以及尿失禁、尿痛等症状。口服。通常成人初始用量为一次25 mg(1片)，一日1次，于睡前服用，剂量可随临床疗效作适当调整，每日最大剂量不得超过75 mg(3片)，高龄患者应从低剂量(12.5 mg/日)开始用药，同时注意监护。本品常见的不良反应发生率为，主要不良反应有头晕、站立时头晕、头痛、头重、耳鸣、便泌、胃部不适感、浮肿、发冷，实验室检查发现丙氨酸氨基转移酶上升、天门冬氨酸氨基转移酶上升。1、患严重心、脑血管疾病及肝功能不全的患者慎用；
2、从事高空作业、机动车驾驶的患者慎用；
3、血压偏低者或同时使用降压药的患者；
4、服用本品后有发生体位性低血压的可能性，建议在睡前服用本品。  对本品过敏者、孕妇、儿童禁用。老人慎用，按医生要求。[1]吕坚伟,周立新,冷静,黄翼然,唐涌志,汤海,闵志廉,高轶. 萘哌地尔与盐酸特拉唑嗪治疗良性前列腺增生的疗效与安全性评估[J]. 中国男科学杂志,2005,(05):36-39. [2017-09-03].
[2]王绍杰,孙殿春,王松青,牟艳华. 萘哌地尔的合成[J]. 沈阳药科大学学报,2001,(01):16-17. [2017-09-03]. DOI：10.14066/j.cnki.cn21-1349/r.2001.01.005
[3]汪洪湖,谢延,蔡奇峰. 萘哌地尔合成工艺的改进[J]. 安徽化工,2011,37(03):23-25. [2017-09-03].
[4] 萘哌地尔片(坤达)说明书。用?途?血管扩张药，用于治疗轻、中度原发性高血压

α-萘酚和四丁基溴化铵加到环氧氯丙烷中，搅拌反应，并滴加氢氧化钠水溶液，控制温度不超过110℃，反应完毕，经后处理得到3-（1-萘氧基）-1,2-环氧丙烷。将该产物和1-（2-甲氧苯基）哌嗪
加到乙醇中，回流反应，经冷却、过滤、干燥、重结晶，得萘哌地尔。