硝酸舍他康唑

硝酸舍他康唑( sertaconazole) 是一种新型、广谱、高效的外用唑类抗真菌药。其抗炎活性使其在治疗有红斑、脱屑、瘙痒等炎症明显的皮肤癣菌病中有更好的疗效。抗炎、止痒等活性还可以减少由搔抓引起的继发性炎症，从而减少了皮肤屏障的破坏。其在治疗脂溢性皮炎、特应性皮炎等疾病有良好的临床疗效，可以和0.03%他克莫司乳膏、1%吡美莫司乳膏相媲美。
硝酸舍他康唑(sertaconazolenitrate)是由西班牙Ferrer公司开发的局部抗真菌治疗药, 1992年首次以商品名Dermofix在西班牙上市, 此后又相继在阿根廷、秘鲁、德国、美国等20多国上市, 剂型有乳膏剂、栓剂、溶液剂、散剂等, 2003年9月硝酸舍他康唑软膏以商品名“立灵奇”获准在中国上市, 用于足癣、体股癣等症的治疗。基于较好的临床疗效和安全性, 2005年11月国家食品药品监督管理局批准进口西班牙Ferrer公司硝酸舍他康唑乳膏剂(商品名为“卓兰”)。本品为白色或类白色结晶性粉末, 无臭, 在甲醇中略溶, 在乙醇、丙酮、氯仿中微溶，相对分子质量为500.78。甾醇作为真菌细胞壁的重要组成部分，最重要的是麦角固醇。硝酸舍他康唑对真菌细胞壁有两种主要的影响。一方面，同其他咪唑类抗真菌药一样，硝酸舍他康唑通过抑制真菌细胞壁麦角固醇的合成而产生抗真菌作用。另一方面，它结构中加入了独特的亲脂性苯并噻吩环结构，提高了其皮肤角质层的穿透能力，而没有系统吸收，该结构与色氨酸中的吲哚环相似，利用真菌对色氨酸的需要，硝酸舍他康唑可以置换色氨酸，导致真菌细胞膜上出现通道和微孔，影响真菌细胞膜通透性。二者共同作用的结果使得细胞内物质泄露，如三磷酸腺苷及其他对真菌存活非常重要的物质大量流失，迅速引起真菌细胞死亡。和其他类咪唑相比，其增加了对曲霉菌、皮肤癣菌、革兰阳性细菌的抗菌能力。

图1为硝酸舍他康唑软膏皮肤癣菌或者其蛋白可以引起皮肤的炎症反应。研究显示一些抗真菌药物有抗炎作用，而不依赖其抗真菌的机制，Frank Liebel等研究了布康唑、环吡酮胺、氟康唑、硝酸咪康唑、硝酸舍他康唑、特康唑、噻康唑、酮康唑抗炎活性，只有硝酸舍他康唑能显著减少活化淋巴细胞释放TNF-α、IL-4、IFN-γ、IL-2 和GM-CSF，抑制接触过敏反应。硝酸舍他康唑外用于刺激接触性皮炎的鼠模型后，组织中细胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-2 的浓度减低，炎症反应减轻。布康唑和氟康唑在刺激性和神经源性皮炎模型中能显著减少炎症反应，而硝酸舍他康唑在各种皮肤炎症的模型中能够发挥有效的抗炎作用。 皮肤和阴道真菌感染经常有瘙痒，与局部真菌感染的严重程度相关，常引起剧烈的搔抓，形成瘙痒-搔抓恶性循环，导致皮肤完整性受损和皮肤屏障功能的破坏。瘙痒通过无髓鞘的感觉神经纤维-C纤维传导。激活的感觉神经元能诱导神经肽(P物质、降钙素基因相关肽等) 的释放，神经肽反过来作用于外周血管和免疫细胞，产生炎症反应(神经源性炎症)，特征是红斑、水肿、灼热、过敏症。在所研究的8种抗真菌药物中，只有硝酸舍他康唑和氟康唑能够显著抑制神经源性炎症，提示着这些抗真菌物质有止痒的作用。此外，应用P 物质诱导的鼠瘙痒模型证实硝酸舍他康能够显著减少搔抓反应。皮肤真菌、酵母菌、念珠菌、曲霉菌有抑制和杀灭作用，对革兰氏阳性菌有较强抗菌作用。
有关硝酸舍他康唑的概述、理化性质、药理机制、用途等是由Chemicalbook的东方编辑整理。（2015-11-23）去毛大鼠静脉给予本品后以14C标记,1h内血浆中放射性强度迅速下降, 消除相半衰期(t1/2)为7.27h,初期肝脏中药物下降很快,2h后消除很慢。皮肤给予2% 14C标记本品后,全身各系统吸收很少,达峰时间(Tmax)为5h,达峰浓度(Cmax)仅为静脉给药的0.011%。肝脏中给药后5h,Cmax仅为静脉给药的0.999%。健康志愿者皮肤连续给予2%本品13d,收集给药后的血液和尿液,局部给药后全身系统吸收很少,在血液和尿液中均测不到本品,但在表皮层浓度很高,给药后2h即达到给药量的50%,24h达71.7%, 表明本品对表皮具有较高的穿透性。本品主要在肝脏代谢, 并由粪便排出。熔点146-147℃。
硝酸舍他康唑(Sertaconazole Nitrate)：C20 H15C13N2OS?HNO3。[99592-39-9]。白色结晶性粉末，无臭。易溶于乙醇(1.7%)或氯仿(1.5%)，微溶于丙酮(0.95%)，极微溶于正辛醇(0.069%)，几不溶于水(＜0.01%)。pKb7.26。熔点158～160℃。UV最大吸收(甲醇)：302.3(A_1cm^1%79.8)，292.9，260.3nm。对病原性酵母菌，革兰阳性细菌，皮真菌，条件性丝状真菌等有广谱抗菌活性。用于局部浅表皮真菌病，阴道念珠菌病和花斑糠疹。用作抗真菌药在氮气保护下，将氢化钠(约50%) (1.60mmol)用六甲基磷酰胺(HMPT)(3×5m1)洗3次。在0℃和剧烈搅拌下，加入化合物(I)(0.372g，1.45mmo1)(其制备可参见Godefroi E F，et a1．J Med Chem，1969，12：784)在5ml六甲基磷酰胺的溶液，在0℃下搅拌至氢气放出停止，再在50℃下搅拌1h。冷至0℃，在搅拌下，缓慢加入溶于5ml六甲基磷酰胺的2-(溴甲基)苯并[b]噻吩(0.42g，1.60mmo1)(其制备参见Cuberes M．Et a1.Magn Reson Chem，1985，23：814)，在室温下搅拌5h。加入乙醚和水进行分配。分出有机层，水洗，干燥，浓缩。剩余物用硅胶层析提纯，得舍他康唑，收率62%，熔点146-147℃。