卡铂

卡铂为第二代铂类抗肿瘤药，抗癌活性与顺铂相似，但肾毒性、耳毒性、神经毒性，尤其是胃肠道反应，均明显低于顺铂，抗瘤谱不如顺铂广。其作用机制主要是引起DNA链间及链内交联，干扰DNA分子，抑制细胞DNA合成，主要作用于DNA的鸟嘌呤的N-7和O-6原子，产生细胞毒作用。由于卡铂分子中的环丁烷环作为配体比顺铂中的氯离子基团更加稳定，因此最初以为卡铂可能不像顺铂那样具有耳毒性、肾毒性和神经毒性，但是经系统生物学评估和大量临床试验证明, 卡铂的肾毒性和骨髓抑制作用以及耳毒性和神经毒性等毒副作用虽然没有顺铂那样严重，但对机体的损害仍然不容忽视。卡铂在活体中的抗肿瘤效应与顺铂之间存在着交叉抗药性，因此对顺铂不敏感的肿瘤细胞同样对卡铂具有抗药性。从体外瘤株及移植乳癌小鼠的研究中发现卡铂不仅抑制肿瘤的生长，而且还具有一定的放射增敏效应。
过去10年产生和研究了很多顺铂类似体，卡铂是第1个批准临床应用的。它是铂(Ⅱ)配价复合体，结构上和化学上不同于顺铂，即以联羧基环丁烷取代早期药物中的氯离子配体。与顺铂相同，卡铂与DNA反应产生链间和链内交联。DNA损伤的结果是DNA的复制和转录性质受损，这很可能是本药细胞杀伤作用的原因。用水分子代替卡铂的羧基配体发生较顺铂的氯配体水化作用为缓慢。由于这些反应，每个药物产生活性交联，它们药代动力学的差异说明它们相对的潜力。单一药物应用时，卡铂的剂量4倍大于顺铂。应用卡铂后细胞中出现DNA交联较应用顺铂为缓慢。卡铂为细胞周期非特异性。
以上信息由ChemicalBook的晓楠编辑整理。有正常肾功能的病人在静脉用药后30分钟左右血浆衰退，曲线是双相分布的。半衰期为1～2小时，终末半衰期为2.6～5.9小时。最高组织浓度在肝、肾、皮肤和肿瘤，这说明卡铂的分布与顺铂相似。不同于顺铂的是只有很少量血浆蛋白结合卡铂。药物的排除主要由肾排出，但无在顺铂所见到的小管分泌。这可能说明卡铂的肾毒性发生率减低的原因。药量的65%在头12小时排出，6%在其次12小时，仅有3～5%在96小时排出。尚不清楚剩余的是经胆汁抑或其他途径排出。所有在24小时尿中的铂都是未变化的卡铂，这说明即使有也是极少发生代谢。在肌酐清除率低的病人半衰期较长，因而剂量应相应调整。生殖毒性：卡铂孕妇用药可导致胎儿损害。大鼠研究已表明，卡铂在器官形成期给药，具有胚胎毒性和致畸性。目前尚无充分和严格对照的孕妇临床研究。若妊娠期间应用卡铂，或卡铂给药期间发现怀孕，应告知患者卡铂对胎儿的潜在危害性。应劝告有生育可能的妇女避免怀孕。尚不清楚本品是否通过乳汁分泌。因为母亲应用卡铂后可能对哺乳期婴儿产生毒性，故建议此时母亲应中止授乳。
遗传毒性：体外和体内试验结果均表明卡铂有致突变性。
致癌性：尚无卡铂致癌性方面的研究资料。但已有报告显示，作用机理及遗传毒性与其相似的化合物具有潜在致癌性。另外，有报道提示，卡铂与其他药物合用出现继发性恶性肿瘤。卡铂的作用范围一般与顺铂相似。这一新的类似体的主要优点是它毒性方面的不同。目前，卡铂作为复发性卵巢癌，包括以前曾用过顺铂的病人的姑息治疗。临床研究也指出卡铂对头颈部肿瘤、小细胞肺癌和睾丸的精原细胞瘤能产生客观的应答。
目前临床上卡铂主要用于治疗小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸癌、生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、鼻咽癌，也可用于子宫颈癌、非小细胞肺癌、食管癌、精原细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤、小儿脑部肿瘤及其他头颈部癌等恶性肿瘤。因肾功能损伤、顽固性呕吐、听力下降或神经毒性而不能耐受顺铂的患者可用本品。与其他化疗药无交叉耐药性，可单独使用，也可配合其他化学药物使用，并可配合手术、放疗提高疗效。(1)卡铂注射剂配方中含有甘露醇或右旋糖酐，故对甘露醇或右旋糖酐过敏者禁用本药。
(2)铝与卡铂会发生反应，产生黑色沉淀及气体，故药物不能接触含铝器具。
(3)本药注射用粉末溶解稀释方法，先用5%葡萄糖注射液制成浓度为10mg/ml的溶液，再加入5%葡萄糖注射液250～500ml中稀释后使用。
(4)本药存放及使用时应避免直接日晒，应现配现用，配制好的药液应在8小时内使用。
(5)用药过量时可引起骨髓抑制及肝、肾功能损伤有关的反应。高剂量时会导致极少出现的失明。卡铂还没有特效解毒剂。与顺铂不同(顺铂引起严重和常见的肾毒性和耳毒性或神经毒性)，目前应用的卡铂剂量，肾受损很轻微也不常见，听力丧失或神经病变更罕见。骨髓抑制是剂量限制的原因。血小板减少是主要的血液影响(接受400mg/M2药物的病人的37%血小板计数<105/μl)，血小板最低点出现在2～3周间，恢复在治疗后第4周。白细胞减少和贫血较不常见，也不如血小板减少的影响严重。资料说明，卡铂诱导的血小板减少，一般是剂量相关的，并且在老年的病人以及肾功能不全或以前应用过细胞毒性化疗的病人发生率要高些。骨髓抑制可以是积蓄性的，但是很少研究报道重复用药后的毒性作用。
恶心和呕吐常见，但一般延迟至治疗后6～12小时出现，常于24小时内消失。标准的止吐方案可以控制急性胃肠道反应。对比研究说明未接受止吐剂的病人应用本品，发生恶心和呕吐更轻也更少见。卡铂单药单剂量后脱发很轻微和不常见，但在3个疗程后或联合化疗则发生率和严重度均增加。其他少见的副作用包括肝功能不正常(胆红素、AST或碱性磷酸酶水平升高)、过敏反应、口腔炎和“流感样”综合征。
由于卡铂的肾毒性低于顺铂，因此治疗前不需要大量水化。然而同时应用氨基糖苷和卡铂能增加肾功不全(和听力毒性)的发生率。需要严密的血液学监测和随手可用的支持疗法克服骨髓抑制。铝可以与卡铂起反应导致沉淀和减低功能，因而铝制针头或静脉输液装置中的含铝部分应避免使用。
卡铂有诱变性，可能有致癌性、胚胎毒性和致畸性。它归于FDA妊娠分类D。晚期卵巢癌有效率为65%，小细胞肺癌有效率为41%，膀胱癌和初治的卵巢癌有效率为51%。头颈部鳞状上皮癌缓解率为27%。药物易溶解，不需水化利尿，使用方便。但其骨髓抑制较重，少数病人可出现肝功能异常。一旦患者出现卡铂过敏反应，必须马上停药，轻中度过敏反应者经停药或激素治疗可以有效控制症状，极轻者（仅停药即可缓解症状者）可以待症状缓解后，继续完成该疗程的化疗；对于重度过敏反应的治疗，除激素治疗外，还需要更积极的对症、支持治疗，包括使用升压药物维持血压、呼吸机辅助呼吸等。白色絮状疏松粉末，海绵样块状物，无臭。易溶于水。遇光易分解。急性毒性LD₅₀小鼠(mg/kg)：150腹腔注射，140静脉注射。急性毒性LD₅₀大鼠(mg/kg)：85静脉注射。第二代铂络合物抗肿瘤药。抗瘤谱及抗瘤活性和顺铂相似，但水溶性比顺铂好，对肾脏的毒性也较低。对小细胞肺癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、睾丸肿瘤、恶性淋巴瘤等有较好的疗效，另外也可用于宫颈癌、膀胱癌等。第二代铂类抗癌药，其作用及用途基本与顺铂相同。对某些肿瘤活性高于顺铂，作为放射增敏剂在缺氧条件下比顺铂强。主要用于卵巢癌、睾丸癌、小细胞肺癌及头颈部癌等。卡铂是铂为基础的抗癌药物，它会损害DNA，通过形成链内与邻近鸟嘌呤残基偶联。这些药物的抗肿瘤是通过DNA的错配修复丢失（MMR疫苗）的活性和诱导细胞程序性死亡来实现。是第二代铂类抗癌新药，其活性与顺铂相当，生化性质与活性谱也类似，但毒副作用却明显低于顺铂氯铂酸钾与N2H4，HCI，KI反应得碘氨铂（粗品）再与DMF-EtOH反应得顺碘氨铂（精品），再与Ag2SO4滤液1,1-环丁烷二羧酸钡卡铂（粗品）再洗涤，干燥得卡铂。氯铂酸钾和盐酸肼及碘化钾反应，得到顺碘氨铂，顺碘氨铂可用二甲基甲酰胺和乙醇的混合液重结晶来提纯。顺碘氨铂加入水中，缓缓加入硫酸银，在20～25℃下反应2～3h。滤去不溶物，往滤液中缓缓加入1，1-环丁烷二羧酸钡(从1，1-环丁烷二羧酸和氢氧化钡反应而得)，室温反应3～4h，静置12h以上，过滤，蒸干滤液。所得固体分别用水及95%乙醇洗涤。约60℃干燥，得卡铂。收率87.5%。