司莫地尔 基本信息
| 中文名称 | 司莫地尔 |
|---|---|
| 中文同义词 | 司莫地尔;-2-[2-[3-[[2-(1,3-苯并二氧戊环-5-基氧)乙基]甲胺基]丙氧基]-5-甲氧苯基]-4-甲基-2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮;噻莫地尔;化合物 T28759 |
| 英文名称 | SEMOTIADIL |
| 英文同义词 | SEMOTIADIL;-2-[2-[3-[[2-(1，3-Benzodioxol-5-yloxy)ethyl]methylamino]propoxy]-5-rnethoxyphenyl]-4-methyl-2H-1，4-benzothiazin-3(4H)-one;DS-4823：SD-3211;(2R)-2α-[2-[3-[[2-(1,3-Benzodioxol-5-yloxy)ethyl]methylamino]propoxy]-5-methoxyphenyl]-4-methyl-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one;(2R)-2α-[5-Methoxy-2-[3-[methyl[2-[(1,3-benzodioxol-5-yl)oxy]ethyl]amino]propoxy]phenyl]-4-methyl-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one;SEMO-008;2H-1,4-Benzothiazin-3(4H)-one, 2-[2-[3-[[2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)ethyl]methylamino]propoxy]-5-methoxyphenyl]-4-methyl-, (2R)-;SEMOTIADIL USP/EP/BP |
| CAS号 | 116476-13-2 |
| 分子式 | C29H32N2O6S |
| 分子量 | 536.64 |
| EINECS号 | |
| 相关类别 | 抗心绞痛药;心脑血管药物;药物 |
| Mol文件 | 116476-13-2.mol |
| 结构式 |  |
司莫地尔 性质
化学性质
富马酸司莫地尔(Semotiadil Fumarate)：C29H32N2O6S?C4H4O4。[116476-14-3]。从乙醇结晶，熔点134-135℃。[α]D23+195°(二甲亚砜)。用途
钙拮抗剂。用于心血管系统疾病的治疗。生产方法
方法1：从消旋的化合物(I)出发，合成出最终的消旋产物后，再进行拆分。化合物(I)(30.1g，0.10mo1)溶于60ml干燥二甲基甲酰胺，在0℃滴加氢化钠(60%的矿物油悬浮物，4.80g，0.12mo1)在40ml干燥二甲基甲酰胺的溶液，然后在室温下搅拌30min。加入1-溴-3-氯丙烷 (18.9g，0.12mo1)在30ml干燥二甲基甲酰胺中的溶液，在室温下搅拌2h。倾入700ml水中，用乙酸乙酯提取，提取液用水和盐酸洗，无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。沉淀出的结晶用甲醇洗，得33.3g化合物(Ⅱ)，收率88％，熔点97-99℃。化合物(Ⅱ)(11.3g，30.0mo1) N-甲基-N-[2-[3，4-(亚甲基二氧)苯氧基]乙基]胺(Ⅲ，6.15g，31.5mmo1)溶于60ml干燥二甲基甲酰胺，加入碳酸氢钠(7.56g，90mmo1)和碘化钠(8.99g，60mmo1)，在70～80℃搅拌3h。冷却后，加入200ml水处理，再用乙酸乙酯提取。提取液用水和盐水洗，无水硫酸镁干燥，真空浓缩。剩余的油状物用硅胶层析，氯仿-甲醇(50：1)洗脱，得到油状的消旋的司莫地尔产物。将其溶于乙酸乙酯，加入稍过量的富马酸的乙醇溶液。过滤收集沉淀出的结晶，用乙醇重结晶，可得13.3g消旋的富马酸司莫地尔，收率68%。
消旋的司莫地尔(10.73g，20.0mmo1)溶于15ml丙酮，加入(+)-扁桃酸(1.52g，10.0mmo1)在18ml环己烷的溶液，在室温下搅拌1天。过滤收集析出的沉淀，干燥，得5.92g白色粉末的(+)-富马酸盐；再用丙酮重结晶，得4.40g白色结晶，熔点114～115℃，[α]D23+206°(C=1.1，二甲亚砜)。滤液减压浓缩，剩余的油状物溶于40ml二氯甲烷，加入20ml 0.5mol/L氢氧化钠处理，然后用盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩，剩余物溶于14ml丙酮。加入(-)-扁桃酸(1.52g，10.0mmo1)在14ml环己烷的溶液，室温搅拌1h，再在冰箱中放置2h。过滤收集析出的沉淀，得5.97g白色粉末的(-)-扁桃酸盐；再用丙酮重结晶，得4.67g白色结晶，熔点114～115℃，[α]D23-214°(C=1.0，二甲亚砜)。
前面得到的(+)-扁桃酸盐(4.40g，6.38mmo1)悬浮于27ml二氯甲烷，加入饱和碳酸氢钠处理后，再用盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩，残物溶于9ml乙酸乙酯，加入富马酸(0.74g，6.38mmo1)在18ml乙醇的热溶液，室温搅拌1h，再冰箱中放置10h。过滤收集沉淀，用18ml乙醇重结晶，得3.38g(+)-司莫地尔(100%ee)，收率26%(以消旋司莫地尔计)。同样，从(-)-扁桃酸盐(4.67g，6.78mmo1)得到3.59g(-)-司莫地尔(100%ee)，收率28%(以消旋司莫地尔计)。
方法2：化合物(I)(202.7g，673mmo1)和化合物(Ⅳ)(312.3g，1.01mo1)溶于 850ml二甲基甲酰胺，在冰浴冷却下，加入N，N’-二环己基碳化二亚胺(DCC，208.3g，1.01mo1)在500ml吡啶的溶液和4-(二甲氨基)吡啶(13.3g，1.01mo1)，在室温搅拌4h。将反应液倾入水-乙酸乙酯(6 L：1.7 L)的混合液中，加入草酸(30.3g，337mmo1)，并在室温下搅拌15min。过滤除去沉淀，滤液分层，水层用乙酸乙酯提取。提取液和有机层合并，用水及盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到棕色油状物。用硅胶层析，己烷-苯-乙酸乙酯(1：5：2)洗脱，得171.6g化合物(V)，收率48%；和179.6g化合物(Ⅵ)，收率45%。
在0℃，将硼氢化钠(58.6g，1.55mo1)加到二氯化钙(179.8g，1.62mo1)在460ml四氢呋喃的悬浮液中，得到硼氢化钙溶液。在-10℃，加入化合物(V)(183.1g，309mmol)在1.2L乙醇的溶液和氯化铵(165.8g，3.10mo1)，再搅拌12h。用2.5L 1mol/L盐酸处理后，减压浓缩，再用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。剩余物硅胶柱层析，用己烷-乙酸乙酯-氯仿(1：1：8)洗脱，用苯重结晶，得69.9g(+)-(I)，收率75%，熔点161～162℃，[α]D23+40°(C=1.17，氯仿)。
(+)-(Ⅰ)(10.0g，33.2mmo1)和偶氮二羧酸二乙酯(17.4g，99.6mmo1)溶于干燥二甲氧基乙烷-四氢呋喃(10ml：1.55m1)混合液。在氮气保护、0～5℃和搅拌下，于25min中将上述混合液滴加到3-溴-1-丙醇(13.8g，99.6mmo1)和三苯膦(26.1g，99.6mmo1)在100ml干燥二甲基甲酰胺的溶液中。用30ml0.5mol/L盐酸处理后，再减压浓缩。过滤除去析出的结晶，滤液用硅胶层析，己烷-苯-乙酸乙酯(5：15：1)洗脱。再用异丙醇重结晶，得2.53g(+)-(Ⅶ)，收率18.1%。
(+)-(Ⅶ)(2.43g，5.75mmo1)溶于60ml丙酮，加入碘化钠(8.62g，57.5mmo1)，回流20h。蒸出溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯，用水及盐水洗，无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，剩余物溶于25ml干燥二甲基甲酰胺，加入化合物(Ⅲ)(1.46g，7.48mmo1)和三乙胺(0.58g，5.75mmo1)，在50℃搅拌1.5h。倾入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗，无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂。残液用硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(50：1)洗脱，得到油状的(+)-司莫地尔。将其溶于乙酸乙酯，加入稍过量的富马酸的乙醇溶液，过滤析出的结晶，再用乙醇重结晶，得2．1lg(+)-富马酸司莫地尔，收率56.2%。
同样可从(-)-(I)得到(-)-富马酸司莫地尔。