盐酸吉西他滨

盐酸吉西他滨是一种人工合成的新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，由礼来公司研制开发，1995年在南非、瑞典、荷兰、澳大利亚等国家获准上市，1996年美国食品药物管理局(简称FDA)批准临床用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗。国内生产盐酸吉西他滨的主要厂家是江苏豪森药业股份有限公司，哈尔滨誉衡药业公司。
盐酸吉西他滨作为一种前药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下可转化成下列代谢物：吉西他滨－磷酸盐（dFdCMP）、吉西他滨二磷酸盐（dFdCDP）和吉西他滨三磷酸盐（dFdCTP），其中后二者为活性产物。
近年来新的药物如吉西他滨、紫杉醇、多西紫杉醇、异长春花碱等为治疗非小细胞肺癌(简称NSCLC)的有效药物，与传统的化疗药物相比，具有疗效高和毒性低的优点。
盐酸吉西他滨为新一代抗代谢药，是细胞周期特异性药物，主要作用于DNA合成期，即S期细胞。在一定的条件下也可以阻止G1期向S期的进展，它对非小细胞肺癌(NSCLC)有较强的抗癌活性。国外研究显示，单用盐酸吉西他滨治疗NSCLC的有效率达18%～35%。联合顺铂治疗非小细胞肺癌(NSCLC)有效率为41.7%。卡铂对晚期NSCLC的有效率为16%，疗效与顺铂相似，但毒性反应低，尤其是消化道反应、骨髓抑制、肾脏和末梢神经的毒性反应较轻。与卡铂联合应用，具有相互协调和相加作用，并可产生更高疗效。(1)取盐酸吉西他滨适量，加水制成每1ml中含10μg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录Ⅳ A)测定，在269nm的波长处有最大吸收，在249nm的波长处有最小吸收。
(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液的主峰保留时间应与对照品溶液的主峰保留时间一致。
(3)红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。
(4)水溶液呈氯化物的鉴别反应(中国药典2000年版二部附录Ⅲ)。照高效相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以醋酸铵缓冲液(取醋酸铵3.85g，加水800ml使溶解，加冰醋酸调pH值至5.7，加水至1000ml)-甲醇(90:10)为流动相，检测波长为268nm。理论板数按盐酸吉西他滨峰计算应不低于2000，盐酸吉西他滨峰与胞嘧啶峰的分离度应大于2.0。
测定法
取本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取经105℃干燥至恒重的盐酸吉西他滨对照品适量，同法操作，按外标法以峰面积计算，即得。骨髓抑制作用，可出现贫血、白细胞减少和血小板减少。
约66%的患者出现肝脏转氨酶异常，多为轻度、非进行性损害。
约33%的患者出现恶心和呕吐。
约50%的患者出现轻度蛋白尿和血尿，有部分病例出现不明原因的肾衰。
约25％的患者出现皮疹、10％的患者出现瘙痒。
不到1％的患者可发生支气管痉挛等。
盐酸吉西他滨对培养的人及鼠肿瘤有明显的细胞毒活性，其抗癌活性与投药的方式有关，如每天投药会导致动物死亡，但抗癌活性很小；而当每3～4天给一次药时，药物剂量为非致死量，则对多种肿瘤均有很好的抗癌活性。Gemcitabine HCl (LY188011) 是一种DNA synthesis抑制剂，作用于PANC1，MIAPaCa2，BxPC3和Capan2细胞，IC50分别为50 nM， 40 nM， 18 nM和12 nM。

Target	Value
DNA synthesis (Capan2 cells)	12 nM
DNA synthesis (BxPC3 cells)	18 nM
DNA synthesis (MIAPaCa2 cells)	40 nM
DNA synthesis (PANC1 cells)	50 nM

Gemcitabine作用于BxPC-3, PANC-1, 和MIA PaCa-2细胞，诱导NF-κB活性，作用于BxPC-3 和PANC-1细胞，降低NF-κB抑制剂 IκBα水平。低剂量Gemcitabine处理BxPC-3细胞48小时提高NF-κB 结合，这种作用存在剂量依赖性。相反, 更高剂量Gemcitabine处理BxPC-3细胞48小时，降低 NF-κB DNA 结合，而更高剂量Gemcitabine处理BxPC-3细胞24小时，提高NF-κB结合。

与PBS处理的小鼠相比，Gemcitabine处理的小鼠瘤内NF-κB 活性显著提高(提高1.3- 到1.8-倍),说明 Gemcitabine也诱导NF-κB 活性。用 途： 适用于治疗不能手术的晚期或转移性胰腺癌及治疗局部进展性或转移性非小细胞肺癌,治疗中、晚期非小细胞肺癌，非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。