替罗非班

替罗非班是一种抗心绞痛药，由美国Merck公司研发成功，专利号：EP 478363，并与1998年在美国上市销售，商品名Aggrastat，临床上与肝素合用治疗急性冠脉综合征，包括不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者，以及行经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)或动脉粥样斑块切除术的患者。替罗非班与依替非巴肽、阿昔单抗是目前临床常用的三种血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，替罗非班属小分子非肽化合物，为高效高选择性的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，有抗血小板聚集作用，竞争性抑制纤维蛋白原与ADP活化血小板的结合，对ADP和胶原诱导的血小板聚集有抑制作用，对血小板无直接的长期作用。有抗血栓形成作用，减少连续用药期间急性血栓再闭塞的发生率。替罗非班与肝素联用，适用于不稳定型心绞痛或非Q波性心肌梗死者，预防心脏缺血事件，也适用于冠状动脉缺血综合征者进行冠状动脉血管成形术或冠状动脉内斑块切除术时，预防与治疗冠状动脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。
以上信息由Chemicalbook彤彤编辑整理。替罗非班常见不良反应有出血，如颅内出血、腹膜后出血和心包积血，其他尚有恶心、发热、头痛、皮疹或荨麻疹，实验室指标如血红蛋白、红细胞压积、血小板数目减少、尿粪隐血发生率增加，不良反应发生程度一般均较轻微，无需治疗，停药后即可消失。（1）对本品过敏者禁用。
（2）有活动性出血、血小板减少症及出血史者，有颅内出血、颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤及有急性心包炎史的患者，用本品前1个月内有中风史或有任何出血性中风发作者及行主要器官手术者或有严重外伤需手术治疗者，有分割性支脉瘤史、严重高血压以及同时服用其他静脉用GPⅡb/Ⅲa受拮抗剂的患者均禁用本品。白色固体，熔点223～225℃。
盐酸替洛非巴(Tirofiban Hydrochloride)：C22H36N2O5S?HCl?H2O。[150915-40-5]。固体，熔点131～132℃。[α] _D²³-14.4°(C=0.92，甲醇)。外观性状:白色粉末纯度(HPLC):≥98.0%
醋酸根含量≤12.0%
水分含量≤8.0%
肽含量≥80.0%
内毒素≤50EU/mg
氨基酸组成分析≤±10%抗血栓形成药。用于治疗不稳定的心绞痛。特效的非肽血小板纤维蛋白原受体(GPⅠb/Ⅲa)拮抗剂。L-酪氨酸(I)(1040.0g，5.74mo1)、20.8 L乙腈和N，O-双(三甲硅基)三氟甲基乙酰胺(BSTFA)(3103.0g，12.05mo1)混合，温和回流2h。冷至40℃，加入吡啶(544.8g，6.89mo1)和正丁基磺酰氯(989.0g，6.31mo1)。加毕，在70℃反应3h，再室温反应14h。蒸出部分溶剂，往剩余物油状物中加入20.8L 15%硫酸氢钾，剧烈搅拌1h。反应液用乙酸异丙酯(3×6.2 L)提取。提取液合并，加入3.12kg Ecosorb^TMS-402(炭和纤维素的混合物)，在22℃搅拌14h。过滤除去Ecosorb^TMS-402，并用4.2 L乙酸异丙酯洗滤饼。洗液和滤液合并，浓缩至干。将剩余的黄色油溶于1.25L热乙酸乙酯，再在搅拌下，缓慢加入3.74 L己烷。加毕，在室温搅拌过夜。过滤收集固体，用乙酸乙酯-己烷(0.2 L+1.89L)洗，真空干燥，得1457g白色固体，即为N-正丁基磺酰基-L-酪氨酸(Ⅲ)，收率84%，熔点125～126.5℃。
4.1L四氢呋喃和4-甲基吡啶(838.2g，9.0mo1)混合，冷至-70℃以下。缓慢加入正丁基锂(1.41 mol/L，7.02L)的己烷溶液，并保持内温不高于-50℃，该过程约进行1h，最后得到有沉淀的橙色溶液。将反应液冷至0℃，然后将其缓慢加到冷至-70℃的3-溴-1-氯丙烷(1487.8g，9.45mo1)在1.5 L四氢呋喃中的溶液，并保持内温不高于-65℃。加毕，缓慢升至0℃，并放置过夜。加入9L水，搅拌。10min，放置分层。分出水层，用5L乙酸异丙酯提取。有机层减压于40℃浓缩至1/3体积。冷至-10℃，加入3L 9.0mol氯化氢的乙酸异丙酯溶液，搅拌1h。过滤收集固体，用四氢呋喃(总计4.5 L)洗数次，真空于氮气流中干燥，得1710.4g白色固体，为4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐(Ⅵ)，收率92%，熔点119～120.5℃。
化合物(Ⅲ)(1386.3g，4.60mo1)和化合物(Ⅵ)(1137.8g，5.52mo1)溶于16.56 L二甲亚砜。在剧烈搅拌下，于15min中加入3 mol/L氢氧化钾水溶液(5.52 L，16.56mo1)。再加入碘化钾(7.64g，46.0mmo1)，在60～65℃下加热36h。冷至室温，用46 L0．25mol／L氢氧化钠溶液稀释后，用23 L叔丁基甲基醚提取，提取液废弃。水层用2.0kg Ecosorb S-402和150g Nuchar SA处理，并剧烈搅拌1h。过滤，滤饼用69L水洗。洗液和滤液合并(约136L)，在剧烈搅拌下，加入2.5kg氯化钠。加毕，搅拌30min。然后加入50%乙酸水溶液至Ph值为4.80(约4L)，继续搅拌2-3h。过滤收集固体，用23L水洗，于40℃减压和氮气下干燥20h，得1599g米色固体，为N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-吡啶基)丁基]-L-酪氨酸(Ⅶ)，收率80%，纯度95%。
化合物(Ⅶ)(1.051kg，2.42mo1)和10%钯-炭催化剂(53g，5%重量)溶于14L乙酸，在0.28MPa的氢压和60℃下，氢化至完全(约5.5h)。过滤除去催化剂，并用14L乙酸洗。滤液浓缩至黏稠油状，其中约含1kg乙酸。加入15L水，使成1g/15ml 6%乙酸水溶液，在室温下搅拌18h。过滤收集固体，用10L水洗，真空于氮气流下干燥，得1.03kg白色固体的Tirofiban，收率97%，熔点223-225℃。
Tirofiban(316.0g，0.717mo1)溶于9.5L乙酸异丙酯，在室温下搅拌10～15min后，滴加120ml浓盐酸，滴加过程需40min，并保持内温在19℃。加毕，在室温下继续搅拌5h。在氮气流下过滤收集固体，用乙酸异丙酯(2×1L)洗，真空氮气流下干燥过夜，得348g盐酸替洛非巴，收率98％，熔点131～132℃。