盐酸美金刚

盐酸美金刚是由德国Merz公司研制的痴呆症治疗药物，是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性Ｎ－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受体拮抗药，可非竞争性阻滞NMDA受体，降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋，防止细胞凋亡，改善记忆，是新一代改善认知功能的药物。
2002年2月，欧洲专利药品委员会（CPMP）批准其用于中、重度阿尔茨海默病患者的治疗，同年8月在德国上市，2003年10月17日被美国食品与药品监督管理局（FDA）批准用于治疗中、重度阿尔茨海默病患者。进一步的研究表明，盐酸美金刚对轻、中度阿尔茨海默病患者也有效。
阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），又称老年性痴呆，是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减退及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退行性变性疾病。目前，胆碱酯酶抑制剂( 多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏)和盐酸美金刚被批准用于治疗阿尔茨海默病。盐酸美金刚为白色结晶或粉末。分子量为215.81。1.格氏法
1－溴－3，5－二甲基金刚烷与甲基锂在超声条件下反应得到1－锂－3，5－二甲基金刚烷。然后，将其与NH4Cl反应得美金刚胺。最后，经酸化成盐，为盐酸美金刚。
此法需要在无水无氧条件下进行，且需要超声设备，操作条件比较苛刻，对操作者要求较高，不适合工业化生产。

图1为盐酸美金刚的合成路线
2.乙腈法
1，3－二甲基金刚烷在溴素作用下进行取代得到1－溴－3，5－二甲基金刚烷，再经乙酰胺基化得到1－乙酰胺基－3，5－二甲基金刚烷。然后，在碱性条件下水解。最后，酸化成盐，为盐酸美金刚。

图2为盐酸美金刚的合成路线
3.尿素法
1，3－二甲基金刚烷经溴化得到1－溴－3，5－二甲基金刚烷，此中间体与尿素发生取代反应，得到N－3，5－二甲基金刚烷－1－基尿素，并经乙二醇水解得美金刚胺，再酸化成盐，为盐酸美金刚。
这种方法的优点在于原料尿素易得，所需试剂对环境毒害较小，尤其是1－溴－3，5－二甲基金刚烷的酰胺化和醇解反应所得的中间产物无需分离，直接“一锅法”反应即可，简化了实验步骤。但是，在1－溴－3，5－二甲基金刚烷与尿素酰胺化反应过程中，由于空间位阻较大，所以，当溴取代尿素中的氢时，反应难度较大，从而导致反应时间较长，反应收率较低，产业生产成本较高。同时，在醇解过程中，脲类化合物酰胺基团中的碳原子形成C+的活性较差，导致醇解效率降低，因而所需的反应温度较高，反应条件苛刻，最终使反应的总收率仅达31%，不适合规模化生产。

图3为盐酸美金刚的合成路线
4.氯代法
以无水AlCl3作为催化剂，1,3－二甲基金刚烷经叔丁基氯氯化为1－氯－3,5－二甲基金刚烷，再进行乙酰胺基化得到1－乙酰胺基－3，5－二甲基金刚烷，然后水解为美金刚胺，再酸化成盐，得到盐酸美金刚。这种方法的总收率达到76.1%，适合工业化生产。但是，此法需在无水条件下进行，且氯代过程中需不断添加AlCl3。同时，由于叔丁基氯本身容易发生消去反应，需要现场制备，不易操作，而氯代物1－氯－3，5－二甲基金刚烷自身活性又不高，导致反应转化率较低。在整个反应过程中，对反应温度要求比较严格，能耗较高。

图4为盐酸美金刚的合成路线
5.硝化法
以N－羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）为催化剂，1，3－二甲基金刚烷经硝化得到１－硝基－3，5－二甲基金刚烷。然后，经Pd／C催化氢化还原为美金刚胺。最后，经盐酸酸化成盐，得到盐酸美金刚。
这种方法在硝化反应中以NHPI为催化剂，反应条件温和，转化率高，不需要使用溴素，对设备要求不高，同时避免了使用较大毒性的试剂，中间体不需纯化，杂质可在最后除去。但是，此法在催化氢化时存在较大的危险性，且还原时间较长（24h～72h）。

图5为盐酸美金刚的合成路线
6.甲酰胺法
1，3－二甲基金刚烷和甲酰胺进行酰胺化反应得到1－甲酰胺基－3，5－二甲基金刚烷，再酸化成盐，为盐酸美金刚。此法在反应过程中会产生大量NO2气体，导致后处理过程中需用大量的碱进行中和。

图6为盐酸美金刚的合成路线
7.直接氨化法
1，3－二甲基金刚烷在溴素和乙腈的作用下，一步完成溴的取代反应和Ritter反应。中间产物不经分离，直接醇解和水解为美金刚胺，再酸化成盐，得到盐酸美金刚。这种方法的原料利用率不高，且这种“一锅法”使多步反应在同一容器中进行，会产生较多的副产物，不易分离和控制。

图7为盐酸美金刚的合成路线1.与石杉碱甲的联合使用： 石杉碱甲是从传统中药蛇足石杉中提取的一种药品，为可逆性竞争性胆碱酯酶抑制剂。美金刚对不同谷氨酸受体亚型或其离子通道有不同的结合能力，减少谷氨酸兴奋毒性作用，从而治疗AD。AD患者不仅有多种神经递质的改变，同时有突触后受体异常，所以在使用胆碱酯酶抑制剂同时加用谷氨酸受体抑制剂可以起到增效作用。
2.与多奈哌齐的联合使用： 多奈哌齐为第2 代胆碱酯酶抑制剂，对中枢神经系统胆碱酯酶的选择性较高，半衰期长，毒性较石杉碱甲低。多奈哌齐与石杉碱甲作用于不同的神经传导系统，当二者联合使用时，可产生协同作用，从而增强疗效。虽然特殊的作用机制还未被发现，但事实证明，中、重度AD患者在使用盐酸美金刚联合其他药物治疗时，将会产生更好的治疗效果。
3.与尼莫地平的联合使用： 尼莫地平属于二氢吡啶类Ca2+拮抗药，可作用于中枢神经系统的神经细胞、脑血管细胞以及神经胶质细胞，可明显扩张脑血管和脑膜血管直径，在一定程度上可延缓患者的认知衰退。当尼莫地平与盐酸美金刚联合使用时，可使其不同的药理作用环节和作用机制发生优势互补，从而产生更好的疗效。
4.与银杏叶的联合使用： 银杏叶主要成分为黄酮类和茄类内脂化合物，具有抗栓、抗凝、抗血小板聚集、抗氧化及调脂作用，改善血管壁通透性及减轻脑损伤，对脑微血管平滑肌细胞有保护作用，对“血管性损害”具有明显的保护作用[14]。血管因素在AD发病机制中的作用正逐渐被重视，大量的流行病学、临床及基础研究表明，许多与血管因素或血流动力学相关的危险因素均能增大AD的患病风险。因此，作用于NMDA受体的盐酸美金刚与银杏叶联用可以起到协同作用。
有盐酸美金刚的概述、性状、合成方法等是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。(2015-11-02)盐酸美金刚口服给药吸收良好, 且不受食物影响, 治疗剂量范围内呈线性药动学特征, 年龄、性别不影响其药动学性质。口服给药3～7h达血浓度峰值, t1/2为60 ～80h , 平均分布容积9～11L· kg -1 , 血浆蛋白结合率45%, 57%～82%以原型、其余以代谢产物N -3, 5-二甲基-葡萄糖醛酸苷、6-羟基美金刚和1-亚硝基-脱氨基美金刚形式经尿液排泄。代谢物有一定NMDA受体拮抗活性。肾脏清除率受尿液pH影响, 尿液pH值为8时, 肾脏清除率下降80%。抗老年痴呆症药物