盐酸艾司洛尔

盐酸艾司洛尔(Esmollol hydrochloride Hcl)化学名(±)-3-{4-［2- 羟基 -3-(1- 甲基乙基氨基 ) 丙氧基〕苯基 } 丙酸甲酯盐酸盐，是一种芳氧丙胺类超短效的选择性 β1受体阻滞剂，主要通过竞争儿茶酚胺结合位点而抑制 β1受体 ,具有减缓静息和运动心率、降低血压以及心肌耗氧等作用。同时具有起效快 , 生物利用度高 , 半衰期短 , 疗效确切 , 副作用低等特点 , 目前临床上主要用于室上性心律失常和急性心肌局部缺血症的治疗, 对急性心肌梗塞、不稳型性心绞痛、术后高血压等症也有明显的疗效。1.以对羟基苯甲醛为原料, 经缩合、还原、酯化、胺化、成盐等步骤制备而成。合成路线如图1所示。

图1为盐酸艾司洛尔的合成工艺路线1
(1)对羟基苯丙烯酸(3)
对经基苯甲醛、丙二 酸、吡啶、苯胺和甲苯85℃搅拌回流2h。稍冷后,倾入冷水中。分取水层,用盐酸酸化至 pH2,放置，滤出结晶,水洗,干燥得类白色固体对羟基苯丙烯酸(3)。
(2)对羟基苯丙酸(4)
将对羟基苯丙烯酸(3)溶解于氢氧化钠水溶液中, 再加入W-2型 Raney-Ni, 升温至 85℃, 搅拌下滴加水合肼。 加毕, 在85℃继续反应, 过滤。 滤液用盐酸调pH值至1。 置于冰箱内，析出针状结晶，过滤,，水洗，干燥得化合物(4)。
(3)对羟基苯丙酸甲酯(5)
投入对羟基苯丙酸、甲醇、浓硫酸、3A分子筛, 回流反应72h。 减压抽去甲醇,残留液溶于甲苯, 用水洗涤, 甲苯层用无水硫酸镁干燥, 再用活性碳处理后, 减压蒸除溶剂后, 得清亮油状物(5)。
(4)3-[ 4-(2, 3-环氧丙氧基)苯基] 丙酸甲酯(6)
以上油状物(5), 环 氧氯 丙烷, 碳酸钾, 丙酮,加热回流24h过滤, 减压抽除溶剂。 残留液溶于甲苯, 用氢氧化钠水溶液洗涤后, 再用水洗涤 。 甲苯层经硫酸镁干燥后 , 除去溶剂 , 得油状物(6)。
(5)盐酸艾司洛尔(1)
化合物(6), 异丙胺, 甲醇, 回流4h。 减压抽去溶剂后, 将油状物溶于甲醇, 冰浴冷却下滴加饱和氯化氢乙醚溶液至pH值为2, 静置 8h后, 过滤, 用无水乙醚洗涤, 经异丙醇重结晶, 真空干燥得白色固体(1)。
2.以对羟基苯甲醛为起始原料 ,醚化、胺解、与丙二酸缩、酯化后再经钯 炭/常压催化氢化制得。其合成路线如图2所示。
图2为盐酸艾司洛尔的合成工艺路线2
(1)4-( 2, 3-环氧丙氧基 )苯甲醛 (3)
由 2制得无色液体 3
(2)4-[ 2-羟基 -3-[(1-甲基乙基)氨基]丙氧基]苯甲醛 ( 4)
在装有搅拌器、回流冷凝管的反应瓶中 ,加入3、异丙胺和甲醇。 水浴加热 ,搅拌回流反应1.5 h。常压蒸馏去甲醇和过量的异丙胺 ,得浅黄色粘稠液体4,不经纯化 ,直接用于下步反应。
(3)3-[4-[2-羟基 -3-[(1-甲基乙基)氨基]丙氧基]苯基]丙烯酸盐酸盐 (5) 4及丙二酸、吡啶在装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的三口瓶中,升温至105～110℃ ,反应 6h。冷却至室温 ,加入水,搅拌使固体溶解 ,用浓盐酸调至pH2。静置 ,析出白色固体。 过滤 ,用冰水洗涤滤饼 ,烘干 ,经无水乙醇重结晶 ,得白色粉末状固体 5。
(4)3-[4-[2-羟基-3-[(1-甲基乙基 )氨基]丙氧基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐(6) 在 250ml烧瓶中，加入5和甲醇。 搅拌使固体溶解后 ,通入干燥的氯化氢气体至饱和。装上盛有分子筛的索氏提取器 ,磁力搅拌下 ,加热回流反应20h。 蒸馏回收大部分甲醇 ,浓缩液冷却 ,析出结晶。 过滤 ,烘干后用无水乙醇重结晶 ,得白色结晶 6。
(5)盐酸艾司洛尔 (1)
将6、甲醇和5%钯 /炭,依次加入100ml锥形瓶中。 于室温、磁力搅拌下 ,通入氢气至不再吸收为止。 过滤 ,用甲醇洗涤滤饼。 合并滤液和洗液 ,蒸馏回收甲醇 ,残余物室温放置固化。 粗产物经甲醇 -乙醚混合溶剂重结晶 ,得白色粉末状固体 1。主要用于室上性心律失常和急性心肌局部缺血症的治疗, 对急性心肌梗塞、不稳型性心绞痛、术后高血压等症有明显的疗效。
有关盐酸艾司洛尔的概述、制备方法、应用、不良反应是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2016-01-22）最重要的不良反应是低血压 , 其次是外周缺血、神志不清、头痛、易激惹、乏力、呕吐等。Esmolol (ASL8052) 是一种心脏选择性B受体阻滞剂，用于控制心跳急或异常心率节律。

Target	Value
beta-adrenergic receptor

Esmolol含有一个不对称中心且以一对对映体的形式存在，(-)- 对映体是有活性的，(+)- 对映异构体是无活性的，这与其他具有一个oxypropranolamine细胞核的P-抑制剂类似。Esmolol具有迅速起效和失活的功能，Esmolol的主要活性部位是窦房结和房室结传导系统。

Esmolol (20 mg/kg)注射用于败血症大鼠，可提高大鼠心肌氧利用率和保护心肌功能。 Esmolol (5 mg/kg, i.v.)作用于兔，产生剂量依赖性的心率（HR）降低和剂量依赖性的平均动脉压（MAP）降低，二者降低的最大百分比分别为13％，38.2％。 Esmolol (300 mg/kg)作用于犬类，可以显著降低心脏速率，心率收缩压乘积，左室收缩，心输出量，右心室相对不应期，抑制房室结传导，并提高右心室不应期的效率和左心室的前负荷。此外，Esmolol (300 mg/kg)作用于犬类，还可显著降低异丙基肾上腺素诱导的心率增加和心室收缩。白色固