培美曲塞二钠性质、用途与生产工艺
培美曲塞二钠是美国礼来公司研发成功的一种治疗肿瘤药物，专利保护期到2017年1月，培美曲塞二钠是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的多靶位抗叶酸制剂，属核苷酸合酶/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢的过程，抑制细胞复制，可同时阻断三种不同的对癌细胞的生存至关重要的酶靶标，从而抑制肿瘤的生长。
2004年2月美国食品与药品管理局(FDA)批准与顺铂联用治疗一种罕见的癌症——恶性胸膜间皮瘤，恶性胸膜间皮瘤是一种少见的肺胸膜癌症，培美曲塞二钠能够通过阻断癌细胞代谢的3种关键酶的独特机制，从而干扰癌细胞复制进一步促进肿瘤细胞凋亡。这个治疗方案是三靶点发挥协同抑制作用，优于过去使用顺铂的单靶点的治疗方案。同时，通过补充叶酸和维生素能有效地控制毒副反应，增强患者的耐受性。
2004年8月FDA又以快速审批的方式批准培美曲塞二钠作为局部晚期肺癌或转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物。
2005年12月作为美国礼来公司的专利药品培美曲塞二钠在中国上市，被批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤。
恶性胸膜间皮瘤：首日500mg/m2，静滴10分钟。于30分钟后给顺铂75mg/m2，静滴2小时，每21日重复1个周期。充分补水，用药前预先给地塞米松4mg(或等效药)，一日2次，共服3日(治疗前日至治疗结束后1日);叶酸或含叶酸的多种维生素350～1000 μg，每日服(治疗前5～7日至治疗结束后21日);维生素B121 000 μg，肌注，每9周1次 (治疗前1周，再每3个周期1次，可在静滴本药当日给)。
肺小细胞肺癌：第1日单用本药500 mg/m2，静滴10分钟，每21日为1个周期。其他同恶性间皮瘤。
恶性间皮细胞瘤：第1日第8日给吉西他滨1250mg/m2，静滴30分钟，第8日联用培美曲塞二钠500mg/m2，静滴10分钟，每3周重复1次，本药应在给吉西他滨90分钟后给药。
肝功能不全时，出现3级以上非血液毒性(3级ALT升高或黏膜炎除外)者在开始下一周期时，本药和顺铂的剂量应为前一周期的75%，在2次减量后仍出现非血液毒性者应停用本药。肾功能不全时血肌酐清除率≥45 ml/分，不需调整剂量，而血肌酐清除率<45ml/分者不应用。
培美曲塞二钠的不良反应可见严重血栓栓塞、胸痛、水肿、心包炎;情绪改变或抑郁，中性粒细胞减少、血小板减少、贫血，恶心、呕吐、便秘、食欲减退、口腔炎、咽炎、食管炎，ALT、AST、ALP和胆红素可逆性升高，呼吸困难、轻度可逆性的肾功能不全、肾衰竭、关节痛、皮疹脱发、发热感染等。注意事项：妇女用药期间应避免怀孕或停止哺乳。骨髓抑制，同用阿司匹林或其他非甾体抗炎药时皆应慎用。
Pemetrexed (LY-231514) 是一种新型抗叶酸和抗代谢药物，作用于TS，DHFR和GARFT，无细胞试验中Ki分别为1.3 nM，7.2 nM 和65 nM。Pemetrexed 可诱导自噬和细胞凋亡。
| Target | Value |
TS
(Cell-free assay)
|
1.3 nM(Ki)
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DHFR
(Cell-free assay)
|
7.2 nM(Ki)
|
GARFT
(Cell-free assay)
|
65 nM(Ki)
|
Pemetrexed有效抑制胸苷酸合酶(TS)，K
i
为1.3 nM, 也显著抑制其他关键叶酸酶, 包括二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT) ， K
i
分别为7.2 nM和 65 nM。Pemetrexed作用于CCRF-CEM白血病, GC3/C1结肠癌, 和HCT-8 回盲肠癌细胞，具有抗增殖活性,IC50分别为25 nM, 34 nM 和220 nM。而且, 胸甘和次黄嘌呤联用作用于以上三种细胞系，完全可逆转LY231514引起的细胞毒性。 最新研究显示Cisplatin和Pemetrexed联用作用于感染腺病毒表达SOCS-1载体的MPM细胞，通过抑制细胞增殖，侵入, 和 诱导凋亡而具有抗癌效果。
Pemetrexed 作用于人类H460非小细胞肺癌移植瘤，推迟肿瘤生长。而且, Pemetrexed 和紫杉醇联用，更大程度推迟H460肿瘤生长，且和Vinorelbine及 Carboplatin产生添加反应。
培美曲塞二钠
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