83823-06-7

基本信息
6-氯-2H-苯吡喃-3-甲酸
6-CHLORO-2H-CHROMENE-3-CARBOXYLIC ACID
BUTTPARK 29\08-36
IFLAB-BB F2121-0014
TIMTEC-BB SBB005422
6-Chloro2Hü-1-benzopyran-3-carboxylic acid, 97%
安全数据
制备方法

57543-67-6

83823-06-7
以6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲腈为原料合成6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲酸的一般步骤: 1. 将5-氯-2-羟基苯甲醛(化合物15a,10.0 mmol,1.7 g)、丙烯腈(50.0 mmol,2.14 mL)和DABCO(2.33 mmol,0.26 g)混合,使用油浴加热至回流过夜。反应完成后,将烧瓶冷却至室温,加入乙醚(Et2O,100 mL),依次用10% NaOH溶液和1N HCl盐水洗涤乙醚层。有机层用MgSO4干燥,过滤后真空除去溶剂,得到6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲腈(化合物15b,黄色固体,1.42 g,74%收率),无需进一步纯化即可用于下一步反应。 2. 在含有化合物15b(7.43 mmol,1.42 g)的圆底烧瓶中加入THF(2 mL)和10% NaOH溶液(100 mL),将溶液加热回流4小时。反应完成后,将烧瓶浸入冰浴中,缓慢加入盐酸酸化。过滤得到的淡黄色固体,真空干燥,得到6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲酸(化合物15c,1.02 g,65%收率)。 3. 将三乙酰氧基硼氢化钠(3.5 mmol,0.75 g)加入到4-硝基氟苯(化合物15d)的混合物中,室温下搅拌12小时。通过质谱监测反应进程(MS m/e 247, 100%)。随后,向反应混合物中加入甲醛水溶液(37%,9.6 mmol,0.8 mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.5 mmol,0.75 g),继续在室温下搅拌2小时。反应混合物用2N NaOH溶液碱化,用CH2Cl2萃取。有机层依次用水和盐水洗涤,Na2SO4干燥。过滤后真空除去溶剂,得到(2S)-二环[2.2.1]庚-2-基甲基-(4-硝基苄基)胺(化合物15e,黄色油状物,0.72 g,98%收率,MS m/e 261 [M+H, 100%]),无需进一步纯化即可用于下一步反应。 4. 在室温下,将SnCl2·2H2O(10.4 mmol,2.35 g)加入到化合物15e(2.76 mmol,0.72 g)的EtOH(25 mL)溶液中,搅拌2天。真空除去溶剂,残余物用2N NaOH溶液碱化,水层用CH2Cl2(2×30 mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤后真空除去溶剂,得到(2S)-(4-氨基苄基)-二环[2.2.1]庚-2-基甲基胺(化合物15f,黄色油状物,0.54 g,85%收率,MS m/e 231 [M+H, 100%]),无需进一步纯化即可用于下一步反应。 5. 在0°C下,将EDCI(0.33 mmol,0.07 g)一次性加入到化合物15f(0.24 mmol,0.06 g)、6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲酸(化合物15g,0.22 mmol,0.04 g)、HOAt(0.22 mmol,0.03 g)的DMF(5.0 mL)悬浮液中。将悬浮液加热至室温后,加入DMAP和Et3N(0.65 mmol,0.1 mL),搅拌过夜。反应完成后,将橙黄色悬浮液倒入水中,用EtOAc(25 mL)萃取。有机层依次用水(2×20 mL)、5% NaOH溶液(10 mL)和盐水洗涤,Na2SO4干燥后过滤,真空除去溶剂。残余物通过制备型TLC(15:1 CH2Cl2/MeOH)纯化,得到6-氯-2H-苯并吡喃-3-甲酸(2S)-{4-[(二环[2.2.1]庚-2-基甲基氨基)甲基]苯基}酰胺(化合物15h,浅黄色固体,0.06 g,61%收率,MS m/e 423 [M+H, 100%])。 6. 在室温下,将碘甲烷(0.5 mL)加入到化合物15h(0.08 mmol,0.03 g)的CH2Cl2(1.0 mL)溶液中,静置过夜。观察到黄色沉淀后,真空除去溶剂。残余物用Et2O洗涤,得到化合物15i(黄色固体,0.05 g,96%收率,MS m/e 437 [M+H, 100%])。
参考文献:
[1] Archiv der Pharmazie, 2012, vol. 345, # 10, p. 767 - 770
[2] Patent: WO2006/12135, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 75-77
[3] Patent: US2006/293379, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 81
[4] Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1982, vol. 21, # 4, p. 344 - 347
[5] RSC Advances, 2014, vol. 4, # 102, p. 58397 - 58403