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地红霉素

背景及概述 合成路线 药理作用 药代动力学 临床评价 适应症 规格 用法用量 不良反应 药物相互作用 注意事项 禁忌 孕妇及哺乳期妇女用药 儿童用药 老年患者用药 主要参考资料

CAS号:62013-04-1
英文名称:Dirithromycin
英文同义词:Dynabac;ASE 136;Valodin;Noriclan;LY-237216;KT 237216;Dirithomycin;Dirythromycin;DIRITHROMYCIN;Antibiotic AS-E 136
中文名称:地红霉素
中文同义词:地红霉素;地红霉素(标准品);地红霉素DIRITHROMYCIN;[9S]-9-去氧-11-脱氧-9,11-[亚氨[2-(2-甲氧基乙氧基)亚乙基]氧]红霉素;[9S(R)]-9-脱氧-11-脱氧-9,11-[亚氨[2-(2-甲氧基乙氧基)亚乙基]氧]红霉素;[9S(R)]-9-脱氧-11-脱氧-9,11-[亚胺基[2-(2-甲氧基乙氧基)乙叉基]氧基]红霉素
CBNumber:CB1337350
分子式:C42H78N2O14
分子量:835.07
MOL File:62013-04-1.mol
地红霉素化学性质
熔点 : 186-189° (dec) (Counter)
储存条件 : 2-8°C
形态: solid
酸度系数(pKa): 9.0 in 66% aq dimethyl fluoride
颜色: white to off-white
CAS 数据库: 62013-04-1(CAS DataBase Reference)
安全信息
危险品标志 : Xn,Xi
危险类别码 : 42/43-36/37/38
安全说明 : 36-26
WGK Germany : 3
海关编码 : 29419000

地红霉素 MSDS


[9S(R)]-9-Deoxo-11-deoxy-9,11-[imino[2-(2-methoxy)ethylidene]oxy]erthromycin

地红霉素 性质、用途与生产工艺

背景及概述
地红霉素是第二代红霉素类大环( 十四元环) 内酯类抗生素,由2-甲氧基乙氧基乙醛和红霉胺在C9、C11位缩合成噁嗪环而生成,结构与红霉素相似。体内非酶水解为红霉环胺,通过与敏感病原微生物的50S核糖体亚基结合阻碍细菌转肽过程,抑制蛋白质的合成而抗菌。
该药与红霉素及其他新大环内醋类抗生素相比,具有以下特点:(1)抗菌作用:地红霉素除保留对G十细菌的抗菌作用外,对多种G一细菌,厌氧菌及其他病原体,如支原体、衣原体及螺旋体仍有较强的抗菌作用。地红霉素对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等的抗菌作用均较红霉素强或与之相当。(2)药动学:与其他大环内醋类抗生素相比较,地红霉素的半衰期较长,血浆消除tl/2大于24h,而且组织渗透性强,可一天给药一次。因此在市场方面其也将以有别于其他抗生素的特点显示出竞争性。
美国Lilly公司的产品于1993年9月在西班牙上市,1996年通过FDA批准在美国上市并收入美国药典USP 23,2005年在国内上市。目前国内有多家研制的地红霉素肠溶片和肠溶胶囊获准生产并用于临床。
合成路线
路线1:红霉素与水合肼反应先制得红霉素腙(2),以红霉素腙合成红霉素胺(3),最后与2-甲氧基乙氧基乙醛(5)反应合成地红霉素(1),如图所示: 合成路线1 路线2:红霉素与盐酸羟胺反应得到红霉素肟,红霉素肟还原即可得到红霉素胺,再与 2-(2- 甲氧基乙氧基)乙醛乙二醇缩醛缩合而成地红霉素(DRM),具体反应路线如下: 合成路线2
药理作用
地红霉素具有类似于红霉素的抗菌谱。对衣原体、支原体有强大的抑制作用,对大多数革兰阳性杆菌,地红霉素的活性低于红霉素2~4倍。对百日咳杆菌,地红霉素的活性强于红霉素4倍。地红霉素的体外抗葡萄球菌活性相似于或小于红霉素。地红霉素在小于或等于0.03~0.12μg/ml时就能抑制化脓链球菌、肺炎链球菌。B族链球菌在相同的浓度时也被抑制。肺炎链球菌和李斯德菌属在0.12μg/ml和0.5μg/ml时分别受到抑制。抗生霉素的A族链球菌、李斯德菌和肠球菌对地红霉素也有抗药性。对红霉素敏感和抗药的葡萄球菌MIC90是0.5μg/ml和8μ/ml。地红霉素并不抑制需氧革兰阳性菌。一般来讲,地红霉素活性比红霉素大2~4倍。地红霉素对葡萄球菌和链球菌的活性不因人血清的加入而降低。本类大环内酯类药在pH值为8.0比pH值为6.0时活性大1~4倍。地红霉素对金黄色葡萄球菌有抑菌性而且对流感嗜血杆菌有缓慢的杀菌作用。地红霉素对肠球菌和多数耐甲氧西西林金黄色葡萄球菌耐药,与其他大环内酯类药物有密切的交叉耐药关系。
地红霉素的结构式
图1为地红霉素的结构式  
药代动力学
吸收:口服后该品被迅速吸收,通过非酶水解转化成生物活性物质红霉胺,其绝对生物利用度约10%。健康志愿者(19-59岁,单剂量:500mg;多剂量:500mg/天,10天)。
分布:红霉胺迅速、广泛分布到组织中,其细胞内浓度高于组织浓度,而组织浓度又明显高于血浆浓度。其蛋白结合率为15-30%,平均表观分布体积(VDSS)为800L(540-1041L)。红霉胺的稳态组织浓度(500mg/次,一天一次)
代谢和排泄:红霉胺几乎不经肝脏代谢,81-97%的药物由胆汁途径消除,约2%的药物由肾脏消除。肾功能正常的患者,其平均血浆半衰期约8小时,平均消除半衰期约44小时,平均表观清除率约23L/h。食物的影响:该品可与食物同服或饭后1小时内服用。研究表明饭前1小时服用,其Cmax下降33%,AUC下降31%。食物中脂肪的高低对生物利用度几乎没有影响。
临床评价
3299例患者口服本药(0.5g/天)7-14天,没有发现与毒性有关的死亡或致残。87例患者(2.6%)因不良反应终止用药,其中35例(40%)是因恶心和腹痛终止用药。另一临床试验(口服本药0.5g/天,疗程5天)结果表明,35例患者(3.8%)因不良反应止用药,其中15例(43%)是因恶心和腹痛终止用药。与本药治疗有关的不良反应如下:头痛(7.7%)、腹痛(7.1%)、腹泻(6.7%)、恶心(5.9%)、消化不良(2.6%)、眩晕/头昏(2.1%)、皮疹(1.4%)、呕吐(1.1%)等。血小板计数增加(3.8%)、钾离子升高(2.6%)、碳酸氢盐减少(1.4%)、CPK增加(1.2%)、嗜酸性粒细胞增加(1.2%)、中性粒细胞增加(1.2%)、白细胞增加(0.8%)等。
适应症
适用于12岁以上患者,用于治疗下列敏感菌引起的轻、中度感染:
1.慢性支气管炎急性发作:由流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌引起。
2.急性支气管炎:由卡他莫拉菌、肺炎链球菌引起。
3.社区获得性肺炎:由嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎链球菌引起。
4.咽炎和扁桃体炎:由化脓性链球菌引起。
5.单纯性皮肤和软组织感染:由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株)、化脓性链球菌引起。
规格
片剂:125mg/片,250mg/片;胶囊剂:125mg/粒,250mg/粒。
用法用量
每次500mg,每天1次,吃饭时服用,疗程根据病情为7~14天。老年人不需更改剂量。对轻度肝功能不足和慢性肾衰竭的患者亦不必调整剂量。
不良反应
1.不良反应主要为消化系统反应,如腹痛、恶心、腹泻、呕吐、消化不良、便秘、稀便、口干、口腔溃疡、味觉改变等;其他有头痛、头晕、咳嗽加剧、皮疹、瘙痒等。
2.实验室检查可见血小板增加;ALT、AST胆红素、肌酐上升等。
药物相互作用
特非那定:本品不影响特非那定代谢,体外试验证明两药物不发生相互作用,而与红霉素存在相互作用。
茶碱:一般情况下,正服用茶碱的患者接受本品治疗,不必调整茶碱剂量或监测血药浓度。需维持较高的茶碱血药浓度时,应检测血药浓度,并对剂量进行适应调整。
抗酸药或H2受体拮抗剂:服用抗酸药或H2受体拮抗剂后,立即服用本品可增加地红霉素的吸收。红霉素与下列药物之间的相互作用已明确,但与地红霉素的相互作用尚不清楚,因此,联合用药时应慎重。
三唑仑:可降低三唑仑的清除率,增加其药理作用。
地高辛:可提高地高辛的血药浓度。抗凝血药:可增加抗凝血药的作用,在老年人中更是如此。
麦角胺:产生中毒症状,如外周血管痉挛和感觉迟钝。
其它药物:红霉素与下列药物之间的相互作用已报道,如:环孢菌素、环己巴比妥、卡马西平、阿芬太尼、丙比胺、苯妥英、溴隐停。丙戊酸盐、阿司米唑、洛伐他丁。
注意事项
肝功能不全:轻度肝损伤患者,其平均Cmax.AUC和分布体积随服药次数的增多而略有增加,但不必调整剂量。
肾功能不全:其平均Cmax.AUC随肌酐清除率的降低而趋于升高,但肾脏损伤(包括透析)患者不必调整剂量。已有报道,实际上使用所有的广谱抗生素药(包括地红霉素),都会产生伪膜性结肠炎。因此,若使用抗生素的患者发生腹泻,考虑到这种诊断是重要的。这种结肠炎的程度从轻度至危及生命,程度不同。对于轻度伪膜性结肠炎病例,通常仅仅是停药就能奏效,对于中度至严重病例,就应采取适当的治疗措施。
禁忌
禁用于对地红霉素.红霉素和其他大环内酯类药物过敏的患者。
不应用于可疑或潜在菌血症患者(因其不能提供有效的药物浓度达到治疗部位)。
孕妇及哺乳期妇女用药
孕妇:对大鼠进行生殖研究,剂量高达人用量的21倍(根据mg/m2计算),对家兔的研究剂量为人用量的4倍。结果表明本品对生育力和胎儿均无损害。对小鼠进行生殖研究,剂量高达人用量的8倍。结果表明本品可使胎儿体重显著降低。然而,对孕妇尚无适当的、很好的对照临床研究。因此,孕妇使用本品应权衡利弊。
分娩:对分娩的影响尚不清楚。哺乳期:哺乳妇女母乳中是否含本品尚不清楚,但在母乳中发现了其他大环内酯抗生素,并且啮齿类动物母乳中也含本品。因此哺乳期妇女应慎用。
儿童用药
12岁以下儿童使用本品的安全性和有效性,尚未确定。
老年患者用药
Cmax.AUC随年龄的增加而趋于升高,但在统计学或临床上均无显著性差异。因此,老年患者使用时不必调整剂量。
主要参考资料
[1] 李琳等. 地红霉素肠溶微丸的制备与体外释放. 中国医院药学杂志,2011, 31(19):1591-1595.
[2] 杨昌华等. 地红霉素肠溶片释放度的测定. 湖南师范大学学报. 2014,11(4): 86-89.
[3] 张宇迪等.长效安全的大环内酯类抗生素—地红霉素. 中国临床药理学杂志. 2011,27(6):467~471.
[4] 地红霉素. 医学百科.
[5] 梁毅恒.地红霉素的合成. 中国医药工业杂志. 2002,33(6):269~270.
[6] 廖亮.新一代大环内酯类抗生素地红霉素合成研究. 大连理工大学学位论文. 1999.
[7] 地红霉素肠溶片说明书.
化学性质 
从乙醇-水结晶,熔点186~189℃(分解)。pKa9.0(66%二甲基氟化物水溶液)。急性毒性LD50小鼠(g/kg):>1皮下注射,>1口服。
用途 
红霉素类抗生素。
用途 
属大环内酯类半合成抗生素
生产方法 
下列化合物和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛,在乙醇中于室温下搅拌24h;或者和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛的甲缩醛或乙缩醛,在二氧六环-水中,Dowex 50W存在下,在室温下搅拌6h,均可得到地红霉素。
地红霉素 上下游产品信息
上游原料
水合肼 1,1-二乙氧基乙烷 1,4-二氧六环 二甲醇缩甲醛
下游产品
地红霉素 生产厂家      全球有 130家供应商        地红霉素国内生产厂家
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