富马酸卢帕他定性质、用途与生产工艺
富马酸卢帕他定(FR，Rupatadine Fumarate)化学名为8-氯-6,11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶)甲基]-4-哌啶基]-5H-苯并环庚烷并[1,2-b]吡啶富马酸盐。它由西班牙Uriach制药公司成功研制，于2003年首次在西班牙上市。它是新一代三环类抗组胺类药物，具有抗组胺和拮抗血小板活化因子(PAF)的双重作用。也是目前唯一上市的既具有抗组胺作用又有拮抗PAF活性的强力、高效抗过敏药。
富马酸卢帕他定能选择性阻滞H1受体，对5-羟色胺、乙酰胆碱、前列腺素F2、白三烯D4 仅有很弱的阻滞作用，尚能与血小板活化因子受体非竞争性结合，可抑制致敏细胞脱颗粒，其优点是没有心血管毒性和潜在的致心律不齐作用，且无中枢镇静作用。由于其具有作用机制明确、生物利用度好、疗效稳定等优点和良好的安全治疗窗，吸引了众多医药界人士对其合成方法展开改进研究。
卢帕他定具有拮抗组胺H1受体和PAF 受体的双重作用，可在炎症发生的不同环节抑制变态反应，且服用方便，服用次数少，不良反应发生率低，无严重不良反应，这使其在治疗过敏性炎症性疾病中处于较优势的地位。尽管目前卢帕他定的批准适应症为季节性和常年性变应性鼻炎，但该药的作用机制决定了其能松弛支气管，减轻支气管和皮肤的敏感性，对其他过敏性疾病的治疗前景也很广阔。同时，卢帕他定的研制成功与上市也为其他更多的双重或多重抗变态反应药物提供依据。
1. 吸收：富马酸卢帕他定口服吸收迅速，血浆浓度达峰时间( Tmax)为0.75～1.00 h。10 mg 单次及多次给药，血药峰浓度( Cmax) 分别为2.2 和2.0 ng·mL-1。单剂量给药最佳药效在给药后4 h，药效可持续24 h。健康志愿者的半衰期约为6 h，范围4.3～14.3 h。剂量范围在10～40 mg 时，血浆浓度-时间曲线的AUC 和Cmax与剂量成比例，随给药剂量的增大而增大，但清除率和消除半衰期保持不变，显示其线性药动学特征。
2. 代谢：研究表明，富马酸卢帕他定在体内主要通过CYP3A4代谢，未发现CYP3A4 基因多态性对代谢产生影响。卢帕他定的生物转化途径为不同的氧化过程，即吡啶的甲基基团氧化为羧酸，三环系统上的3，5和6 位羟化，哌啶的氮原子N-脱烷基作用，部分与葡萄糖醛酸结合。部分代谢物如地氯雷他定及3-羟基地氯雷他定亦具有抗组胺作用，可能部分参与药效及延长药效时间过程。
3. 排泄：富马酸卢帕他定排泄遵循双指数模型，消除半衰期为5.9 h。在一项健康志愿者口服本品(14C-rupatadine，40 mg) 的排泄试验中，7d 后共有34.6% 排泄至尿中，60.9%随粪便排泄，胆汁排泄是本品消除的最重要的途径。由于本品存在明显的首关效应，尿和粪便中的原型活性物质浓度很低。
富马酸卢帕他定为选择性组胺H1受体反相激动剂和PAF 拮抗剂。在小鼠、大鼠、豚鼠、兔和狗的动物实验中，该药显示出很强的抗组胺作用和PAF受体阻断作用。利用豚鼠的回肠功能验比较了卢帕他定和其他抗组胺药的活性，结果表明卢帕他定抗组胺活性较特非那定、氯雷他定、西替利嗪、羟嗪、苯海拉明更强，与地氯雷他定相当。在健康人群中进行的单剂量扩大试验中，10 mg 卢帕他定可抑制PAF 诱导的红斑，平均最大抑制率为41%，20 mg 为56%。此外，本品对肥大细胞脱颗粒、中性粒细胞和嗜酸细胞移动以及细胞因子释放均具有抑制作用。
临床研究中，2025 人服用了富马酸卢帕他定10mg，其中120 人服用了一年以上，常见的不良反应有嗜睡（9.5%）、头痛（6.9%）、疲乏（3.2%）。
老年：老年患者应慎用本品。
儿童：由于气管安全性和有效性的数据，本品不推荐用于12岁以下儿童。
肾或肝功能不全患者：由于没有肾或肝功能不全患者的临床应用经验，目前不推荐这些患者使用。
Rupatadine Fumarate是一种PAFR和组胺(H1)受体抑制剂，K
i分别为550 nM和102 nM。
Rupatadine inhibits both platelet-activating factor (PAF) and histamine (H1) effects through its interaction with specific receptors. Rupatadine competitively inhibits histamine-induced guinea pig ileum contraction (pA2 = 9.29 ?0.06) without affecting contraction induced by ACh, serotonin or leukotriene D4(LTD4). It also competitively inhibits PAF-induced platelet aggregation in washed rabbit platelets (WRP) (pA2= 6.68 ± 0.08) and in human platelet-rich plasma (HPRP) (IC50 = 0.68 μM), while not affecting ADP- or arachidonic acid-induced platelet aggregation. In another study, it is reported rupatadine and loratadine shows similar inhibitory effect on histamine and TNF-α release, whereas SR-27417A only exhibits inhibitory effect against TNF-α.
Rupatadine blocks histamine- and PAF-induced effects in vivo, such as hypotension in rats (ID50 = 1.4 and 0.44 mg/kg i.v., respectively) and bronchoconstriction in guinea pigs (ID50 = 113 and 9.6 μg/kg i.v.). Moreover, it potently inhibits PAF-induced mortality in mice (ID50 = 0.31 and 3.0 mg/kg i.v. and p.o., respectively) and endotoxin-induced mortality in mice and rats (ID50 = 1.6 and 0.66 mg/kg i.v.). Rupatadine's duration of action is long, as assessed by the histamine- and PAF-induced increase in vascular permeability test in dogs (42 and 34% inhibition at 26 h after 1 mg/kg p.o.). Rupatadine at a dose of 100 mg/kg p.o. neither modifies spontaneous motor activity nor prolongs barbiturate-sleeping time in mice, which indicates a lack of sedative effects.
富马酸卢帕他定
上下游产品信息
上游原料
下游产品