瑞巴派特性质、用途与生产工艺
瑞巴派特(Rebamipide)又称瑞巴匹特，是一种新型抗溃疡药，1990年作为胃溃疡和急慢性胃炎的药物首先在日本上市，瑞巴派特属胃黏膜保护剂，可增加胃黏膜血流量、前列腺素E2的合成和胃黏液分泌，促进表皮生长因子及其受体表达，有预防溃疡发生和促进溃疡愈合作用。研究表明它对各种实验性胃溃疡有效，可促进胃黏膜前列腺素产生，保护胃黏膜免受各种致溃疡因子的危害，适用于治疗胃溃疡、急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期、胃黏膜病变，有较高的临床应用价值。
背景：随着质子泵抑制剂(PPI)的广泛应用, 以及将根除幽门螺杆菌感染作为治疗胃溃疡的主要手段, 消化性溃疡的临床愈合率高达80%～90%，但溃疡易复发的问题仍亟待解决。近年溃疡愈合质量与溃疡复发的关系日益受到重视。
图1为瑞巴派特分子结构式。
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瑞巴派特化学结构中含苄基对位上的酰胺基团和2位有羰基的3，4位双键，能剂量依赖性地抑制中性粒细胞活化产生活性氧，并能有效地清除自由基，从而阻止自由基对胃黏膜的损伤。本品还能促进胃黏膜合成前列腺素，增强胃黏膜屏障。此外，本品通过阻止幽门螺杆菌(Hp)黏附于胃上皮细胞、减少氧化应激、降低幽门螺杆菌产生的细胞因子浓度而抑制Hp对胃黏膜的损伤作用。
动物实验表明瑞巴派特可以清除黏膜上皮细胞内自由基，对中性粒细胞产生的O2-有显著抑制作用，对羟自由基?OH也有清除作用，可以抑制Hp与化学趋化因子产生。可通过抑制胆汁酸对胃黏膜的损伤作用，增加前列腺素的合成。
吸收与代谢：口服0.6g后，血药达峰时间 为(1.95±0.73)小时，血药峰浓度为(510.3±152.0)ng/ml，消除半衰期为(1.75±0.63)小时。 另据资料报道，口服瑞巴派特0.1g后，2小时左右达血药峰浓度为210ng/ml，消除半衰期约2小时，10%左右的给药量由尿排泄。多次给药研究表明，本品在人体内没有积蓄。
图2为人工合成瑞巴派特路线图。
（1）NSAIDs引起胃粘膜损害的预防与治疗
瑞巴派特对NSAIDs药物引起的胃粘膜前列腺素生成减少和粘膜通透性增加等副作用有明显的逆转作用。而且研究发现，服用NSAIDs的患者胃粘膜上皮HIF-1高表达，提示患者胃粘膜处于缺氧缺血状态；而服用瑞巴派特的患者HIF-1显著降低，表明瑞巴派特对NSAIDs服用者的胃粘膜有良好的保护作用。由此看来，瑞巴派特对NSAIDs（特别是非选择性的NSAIDs）药物引起的胃粘膜损害可能具有预防和治疗的作用。
（2）HP相关胃炎治疗
Haruma等报道，在对86位HP阳性患者进行的临床用药观察中，53位服用瑞巴派特的患者胃窦和胃体单核细胞、中吐粒细胞浸润明显减少，胃部炎症较未服药者明显减轻，表明其对HP相关性胃炎有良好的质量作用。
（3）其他
有研究报道，术前服用瑞巴派特的胃癌患者术后3天的体温明显低于对照组，血清IL-6的含量也明显低于对照组，表明瑞巴派特对胃癌手术患者术后全身性炎症反应综合征有一定改善作用；瑞巴派特可能成为治疗溃疡性结肠炎的新手段；有可能成为梅尼尔病的新的、有效的治疗药物。
瑞巴派特促进溃疡愈合率为56%~67%，高于其他胃粘膜保护剂，它能在不增加抗生素的情况下提高根除率，防止增加抗生素剂量引起不良反应增多的现象发生。
可出现白细胞减少、血小板减少、眩晕、嗜睡、肢体麻木、味觉异常、腹胀、便秘、口渴、恶心、呕吐、泛酸、嗳气、腹痛、腹泻、喉部异物感、尿素氮升高、乳房发胀、溢乳、月经紊乱及湿疹。男性乳房肿大。偶可致咳嗽、呼吸困难、心悸、发热、水肿、皮疹、瘙痒及肝功能损害等。服药期间出现瘙痒、皮疹或湿疹等过敏立即停药。发生率约为2.2%，一般停药即可消失。对本品过敏者禁用。老年人和孕妇慎用。哺乳期妇女停止哺乳。儿童用药的安全性尚未确定。
化学性质
从二甲基甲酰胺-水得白色粉末。其半水合物熔点288-290℃(分解)。
(-)-构型：从二甲基甲酰胺得无色针状结晶，熔点305～306℃(分解)。[α]
D20-116.7°(C=1.0，二甲基甲酰胺)。
(+)-构型：从二甲基甲酰胺得无色针状结晶，熔点305～306℃(分解)。[α]
D20+116.9°(C=1.0，二甲基甲酰胺)。
用途
用于胃溃疡。
用途
新型抗溃疡药。
生产方法
1．消旋瑞巴派特的制备。以2(1H)-喹啉酮-4-羧酸甲酯(I)为原料，经氢硼化锂还原为2(1H)-喹啉-4-基甲醇(II)，再和氢溴酸作用溴化为4-溴甲基-2(1H)-喹啉酮(Ⅲ)。
乙酰氨基丙二酸二乙酯(12.0g，55mmo1)和金属钠(1.5g，65mmo1)溶于150ml无水乙醇，加热至沸，在搅拌下加入(Ⅲ)(12.0g，50mmo1)，再回流2h。减压浓缩，剩余物倾入水。过滤收集析出的沉淀，用乙醇重结晶，得13.0g无色棱状结晶的化合物(Ⅳ)，收率69%，熔点224～226℃(分解)。
化合物(Ⅳ)(5.0g，13mmo1)悬浮于150ml 20%盐酸，回流9h。减压浓缩至干，剩余物用乙醇-水重结晶，得3.2g无色棱状结晶的化合物(V)，收率89%，熔点220～225℃(分解)。
化合物(V)(2.7g，10mmo1)和碳酸钾(4.2g，30mmo1)溶于100rnl丙酮和20ml水的混合溶液，在冰浴冷却和搅拌下，滴入对氯苯甲酰氯(2.1g，12mmo1)，再搅拌2h。减压蒸去丙酮，剩余液用稀盐酸酸化。过滤收集析出的沉淀，用甲醇-水重结晶，得1.8g白色粉末状的瑞巴派特，收率49%，熔点288～290℃(分解)。
2．(-)-构型的制备。从消旋体拆分而得。21.6g消旋瑞巴派特悬浮于1100ml甲醇，加入23g(-)-二甲马钱子碱(brucine)，形成的澄清溶液在室温下搅拌4h，再冷却过夜。过滤收集析出的沉淀，用冷甲醇洗。再重结晶4次得7.6g纯的盐，[α]
D20+60.4°(C=1.0，氯仿)。将10%盐酸加到该盐的甲醇悬浮液中，过滤析出的沉淀，用水洗。然后用二甲基甲酰胺-水重结晶3次，得1.6g无色针状结晶的(-)-构型的瑞巴派特，收率14.8%，熔点305～306℃，[α]
D20-116.7°(C=1.0，二甲基甲酰胺)。
3．(+)-构型的制备。将从上述(-)-构型的制备中第1次母液中得到的固体溶于甲醇，加入10%盐酸。过滤析出的沉淀，水洗后，悬浮于甲醇，再加入(-)-二甲马钱子碱，在室温搅拌1h。过滤除去不溶物，往滤液中加入浓盐酸。过滤收集析出的沉淀，水洗。用二甲基甲酰胺-水重结晶4次，得3g无色针状结晶的(+)一构型的瑞巴派特，收率27.8%，熔点305～306℃(分解)，[α]
D20+116.9°(C=1.0，二甲基甲酰胺)。
瑞巴派特
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