2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩
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- CAS号:
- 898566-17-1
- 英文名:
- 2-(4-Fluorophenyl)-5-[(5-iodo-2-methylphenyl)methyl]thiophene
- 英文别名:
- 2-(4-Fluorophenyl)-5-(5-iodo-2-Methylbenzyl)thiophene;2-(4-Fluorophenyl);Canagliflozin INT5;)-5-(5-iodo-2-methyL;Canagliflozin iMpurity D;-5-(5-iodo-2-methylbenzyl);Canagliflozin Intermediate1;2-(4-Fluorophenyl)-5-(5- iodo-methylphenyI) metl;2-(4-Fluorophenyl)-5-[(5-iodo-2-methylphenyl)methyl];2-(4-Fluorophenyl)-5-(5-iodo-methylphenyl) methyl] thiophene
- 中文名:
- 2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩
- 中文别名:
- T97干品;T97精品;坎格列净中间体;T97母液湿品;卡格列净杂质D;卡那列净杂质D;坎格列净的中间体;坎格列嗪杂质 D;CAR-6碘化物;卡那列净杂质52
- CBNumber:
- CB61463466
- 分子式:
- C18H14FIS
- 分子量:
- 408.27
- MOL File:
- 898566-17-1.mol
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2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩化学性质
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熔点:
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109-110 °C
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沸点:
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450.2±45.0 °C(Predicted)
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密度:
-
1.533
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蒸气压:
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0-0Pa at 20-25℃
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储存条件:
-
2-8°C(protect from light)
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溶解度:
-
DMSO (Sparingly), Methanol (Slightly)
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形态:
-
Solid
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颜色:
-
Pale Yellow
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LogP:
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7.5 at pH7
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2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩性质、用途与生产工艺
2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩是抗糖尿病药和卡格列净中间体。 卡格列净是钠/葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)的抑制剂,是治疗2型糖尿病和肥胖症的候选药物。
2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩可作为医药中间体,用于合成其他具有一定活性的化合物,如可用于制备具有抗钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制活性的化合物。
步骤1:4-氟-苯基溴化镁
向Mg(19.44g,0.8mol)中加入2-Me-THF(80ml,0.1L /
mole),缓慢搅拌。将1-溴-4-氟-苯(142.8g,0.816mole)溶于2-Me-THF(200ml,0.25L /
mole)中,并将25ml该溶液加入到Mg混合物中。将所得混合物加热至约43℃,在约40分钟内加入剩余的1-溴-4-氟苯溶液,同时将混合物保持在回流温度。用2-甲基-THF(40mL)冲洗添加1-溴-4-氟苯的加料漏斗,并将清洗液加入反应液。将所得混合物在90℃下搅拌1小时,冷却至20℃,得含有4-氟-苯基溴化镁的棕绿色溶液。
步骤2:2-(4-氟苯基)噻吩
将2-溴噻吩(130.4g,0.8mol)溶于2-Me-THF(240ml,0.3L / mole)中,并将所得混合物冷却至2℃,加入NiCl 2(dppe)(2.11g,4.0mmol),在≤30℃下,加入步骤A制备的4-氟-苯基溴化镁溶液,得深红色溶液。然后将溶液在22℃下搅拌1.5小时,加入乙酸(91.7ml,1.6mol)的水(240ml,0.3L
/ mol)溶液,将所得混合物强烈搅拌15分钟,分层,用水(80ml,0.1L /
mol)洗涤有机层,在75℃下真空浓缩,得到棕色油状的2-(4-氟苯基)噻吩。
步骤3:2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩
向91.7g 5-碘-2-甲基苯甲酸(91.7g,0.35mol)中加入DCM(350ml,1L /
mol),在22℃下搅拌,用加料漏斗向所得混合物中加入亚硫酰氯(42.5g,0.35mol),将所得混合物缓慢加热至回流温度(此时混合物变成无色溶液并观察到气体逸出),搅拌1小时,冷却至2℃。将氯化铝颗粒(56.0g,0.42mol)分别为加入到所得混合物中,在2℃搅拌15分钟,然后用加料漏斗加入溶于DCM(0.5L
/ mol)中的2-(4-氟苯基)噻吩(0.35mol,89.7%w /
w),温度升高至20℃。将所得混合物在20℃下搅拌2小时,然后冷却至2℃,加入剩余氯化铝颗粒(107.3g,0.805mol
),并将所得混合物搅拌15分钟。用滴液漏斗在20分钟内,T≤20℃下加入乙腈(210ml,0.6L /
mol),在5分钟内加入四甲基二硅氧烷(131.6g,0.98mol),之后将所得混合物缓慢加热至回流温度(42℃),保持回流3小时,使其冷却至22℃,然后搅拌16小时。在T≤35℃下30分钟内加入水(420ml,1.2L
/ mol),并将所得混合物强烈搅拌15分钟,分层,用水(70ml,0.2L /
mol)洗涤有机层,然后在50℃下真空浓缩,得到2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩粗品。
将2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩粗品(62.0g,0.1mol)溶于乙酸乙酯(40ml)和2-丙醇(50ml)的混合物中,向所得混合物中加入活性炭(1.2g),并将所得混合物加热至回流,然后在回流下搅拌15分钟。将所得混合物用助滤剂过滤,用乙酸乙酯(10ml)洗涤滤器,合并滤液和洗液经16小时冷却至2℃,自发结晶。过滤沉淀物,用2-丙醇(50ml)洗涤,
60℃下真空干燥,得到固体2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩。
2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩
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