艾乐替尼性质、用途与生产工艺
艾乐替尼(alectinib,CH5424802)是一种有效的ALK抑制剂,IC50为1.9nM,对L1196M突变型敏感,作用于ALK比PF-02341066, NVP-TAE684和PHA-E429选择性高。
体外(25℃):
DMSO——2 mg/mL heating (4.14 mM)
水——<1 mg/mL (<1 mM)
乙醇——<1 mg/mL (<1 mM)
体内(25℃):
30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol——30 mg/mL。
艾乐替尼(CH5424802)作用于ALK,为ATP竞争性的,解离常数(KD)为2.4 nM。CH5424802对ALK 和L1196M 具有强大的抑制效果,Ki分别为0.83 和1.56 nM。 CH5424802 作用于表达EML4-ALK的NCI-H2228 NSCLC细胞,抑制ALK自磷酸化。 CH5424802 也抑制STAT3 和AKT,而不是 ERK1/2的磷酸化。CH5424802 完全抑制STAT3在Tyr705位点的磷酸化。CH5424802优先有效作用于表达EML4-ALK的 NCI-H2228细胞,而不作用于融合ALK的阴性 NSCLC细胞系,包括单层培养的HCC827细胞(EGFR外显子19缺失), A549细胞(KRAS突变), 或NCI-H522细胞(EGFR 野生型, KRAS 野生型, 和ALK野生型)。CH5424802作用于 NCI-H2228球体细胞,引起凋亡标记—caspase-3/7样激活。CH5424802抑制含NPM-ALK融合蛋白的两种淋巴瘤细胞, KARPAS-299和SR生长,为不影响不含ALK融合的 HDLM-2淋巴瘤细胞生长。CH5424802 作用于KARPAS-299具有高度靶向选择性和更强的抗增殖活性。CH5424802抑制KAPRAS-299,IC50为3 nM, 抑制KDR, IC50为1.4 μM。CH5424802代谢稳定性很高。
CH5424802口服处理,抑制肿瘤生长,这种作用存在剂量依赖性,ED50为0.46 mg/kg。CH5424802按20mg/kg剂量处理,引起肿瘤快速衰退,衰退达168%,处理11天后(在第28天)每个鼠中的肿瘤体积<30 mm3, 维持有效的抗肿瘤效果,且在4周的无药处理期间,不会出现肿瘤再生长。CH5424802 处理小鼠的半衰期和口服生物有效性分别为8.6 小时和 70.8%。按6 mg/kg重复剂量处理,在2,7,和24小时后,平均血浆水平达到1.7,1.5,和0.3 nM。CH5424802处理抑制肿瘤生长。CH5424802按20 mg/kg剂量处理 KARPAS-299 和 NB-1,在第20天,肿瘤生长抑制达 119% 和104%。CH5424802 抑制STAT3磷酸化,这种作用存在剂量依赖性(2-20 mg/kg)。CH5424802处理的移植瘤中,观察到AKT磷酸化部分降低。
Alectinib (CH5424802, AF-802, RG-7853) 是一种有效的ALK抑制剂,在无细胞试验中IC50为1.9 nM,对L1196M突变型敏感,对ALK比PF-02341066, NVP-TAE684和PHA-E429选择性高。
Target | Value |
ALK (F1174L)
(Cell-free assay)
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1 nM
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ALK
(Cell-free assay)
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1.9 nM
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ALK (R1275Q)
(Cell-free assay)
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3.5 nM
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CH5424802作用于ALK 为ATP竞争性的,解离常数(KD)为2.4 nM。CH5424802对ALK 和L1196M 具有强大的抑制效果,K
i
分别为0.83 和1.56 nM。 CH5424802 作用于表达EML4-ALK的NCI-H2228 NSCLC细胞,抑制ALK自磷酸化。 CH5424802 也抑制STAT3 和AKT,而不是 ERK1/2的磷酸化。CH5424802 完全抑制STAT3在Tyr705位点的磷酸化。CH5424802优先有效作用于表达EML4-ALK的 NCI-H2228细胞,而不作用于融合ALK的阴性 NSCLC细胞系,包括单层培养的HCC827细胞(EGFR外显子19缺失), A549细胞(KRAS突变), 或NCI-H522细胞(EGFR 野生型, KRAS 野生型, 和ALK野生型)。CH5424802作用于 NCI-H2228球体细胞,引起凋亡标记—caspase-3/7样激活。CH5424802抑制含NPM-ALK融合蛋白的两种淋巴瘤细胞, KARPAS-299和SR生长,为不影响不含ALK融合的 HDLM-2淋巴瘤细胞生长。 CH5424802 作用于KARPAS-299具有高度靶向选择性和更强的抗增殖活性。CH5424802抑制KAPRAS-299,IC50为3 nM, 抑制KDR, IC50为1.4 μM。CH5424802代谢稳定性很高。
CH5424802口服处理,抑制肿瘤生长,这种作用存在剂量依赖性,ED50为0.46 mg/kg。CH5424802按20 mg/kg剂量处理,引起肿瘤快速衰退,衰退达168%,处理11天后(在第28天)每个鼠中的肿瘤体积<30 mm
艾乐替尼
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