背景及概述[1][2]
高血压是多种心脑血管、肾脏疾病的重要病因和危险因素。近年来，其发病率不断增长，我国＞40 岁人群总死亡的危险因素是高血压，对人们的健康造成了严重的危害。高血压最常见的并发症是脑血管意外。所以，高血压病的心脑血管并发症，目前已成为威胁我国人民生命的头号杀手。积极有效地控制高血压，才能防止心、脑、肾3 个重要的生命器官免受到致命性打击，提高生活质量。
肾素- 血管紧张素系统(RAS)通过影响血管张力、心输出量、调节肾脏血流量和水盐平衡在高血压发病中起关键作用。因此，抑制RAS在降低血压的同时可降低肾脏疾病进展(特别是蛋白尿)和心血管事件的发生。RAS 阻断剂中，直接肾素抑制剂不仅表现为良好的降压效果而且与其他类似的肾素-血管紧张素抑制剂同样有良好的耐受性。事实上，阿利吉仑作为唯一可用的直接肾素抑制剂，无论作为单药治疗或与其他降压药联合应用，不仅提高了他们的降压作用，而且可减少其他药物的不良反应。
阿利吉仑现已成功上市。阿利吉仑的化学名为(2S,4S,5S,7S-5-氨基-N-2-(氨基 甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基辛酰胺)。阿利吉仑能在环节阻断RAAS系统，降低肾素活性，减少AngII 的生成，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。从目前研究来看，阿利吉仑是强效的、高度选择性的、口服有效的、长效的新一代抗高血压药物。
规格[3]
片剂：150mg;300mg。
用法用量[3]
本品可以单独使用，亦可联合其他降压药物使用。
通常推荐的起始剂量为150mg，每日1次，对于血压仍不能完全控制的患者，剂量可以增加至300 mg，每日1次。300 mg以上的剂量并不能进一步降低血压，反而会增加腹泻的发生率。在治疗2周后达到药物的确切降压效果(85%～90%)。
本品可在进食或不伴进食时服用。在每天同一时间服用。
老年患者(65岁以上)、轻度至重度肾功能损伤患者、轻度至重度肝功能损伤患者无需调整初始剂量。对本品在儿童和青少年(18岁以下)中用药的安全性和有效性尚未进行研究，因此不建议在此类患者人群中使用。
适应症[3]
治疗原发性高血压。
药理作用 [3]
本品是一种口服有效、非肽类、高选择性的肾素直接抑制剂。本品通过结合肾素作用于肾素-血管紧张素系统，阻止血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ，从而降低血浆肾素活性(PRA)，降低血管紧张素Ⅰ及血管紧张素Ⅱ的水平。高血压患者使用本品治疗可降低PRA50%～80%，相反，其他抑制肾素-血管紧张素系统的药物(血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)导致血浆肾素活性代偿性升高。当阿利吉仑与其他降压药物联合应用时，PRA的降低程度与单用本品治疗相似。
药代动力学[3]
吸收 ：本品口服给药后，1-3小时达到血药浓度的峰值。绝对生物利用度为2.6%。食物降低Cmax和药物暴露量（AUC），分别达85%和70%，但对药效动力学影响极小 ；因此本品可伴进食或不伴进食用药。每日1次给药5-7天后，达到稳态的血药浓度，约为首次给药后血药浓度的2倍。
分布 ：口服给药后阿利吉仑的体内分布均一。静脉内给药后，稳态平均分布容积约为135升，提示阿利吉仑广泛分布于血管以外的组织中。阿利吉仑的血浆蛋白结合率为47-51％，且不依赖于浓度。
代谢和清除 ：平均清除半衰期约为40小时（范围34-41小时）。阿利吉仑主要以原型经粪便清除（91％）。口服剂量的1.4％经CYP 3A4代谢。口服给药后约有0.6%经尿液排泄。静脉内给药后，平均血浆清除率约为9升/小时。
不良反应 [3]
1. 服用本品可发生剂量相关的胃肠道不良反应，最常见的不良反应为腹泻。腹泻和其他胃肠道症状大多较轻微，很少导致停药。
2. 其他不良反应包括皮疹、尿酸升高、痛风和肾结石、血管性水肿、急性肾衰竭。
禁忌[3]
1. 对本品活性成分或者赋形剂过敏者禁用。
2. 有阿利吉仑引起血管性水肿病史的患者禁用。
3. 妊娠中、晚期(中间3个月和妊娠末3个月)禁用。
注意事项[3]
1. 本品在严重充血性心力衰竭(NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级)的患者中用药需谨慎。
2. 如发生严重和持续的腹泻，需停用本品。
药物相互作用[3]
1. 本品与常用的高血压或糖尿病的治疗药物之间没有临床相关的相互作用。
2. 在临床药代动力学研究中对以下化合物进行了研究，没有发现药物相互作用：醋硝香豆素、阿替洛尔、塞来昔布、非诺贝特、吡格列酮、别嘌醇、5-单硝酸异山梨醇酯、厄贝沙坦、地高辛、雷米普利和氢氯噻嗪。
3. 当本品与以下药物联合使用时，可见阿利吉仑的Cmax或AUC出现20%～30%的改变：缬沙坦(降低28%)、二甲双胍(降低28%)、氨氯地平(升高29%)和西咪替丁(升高19%)。
4. 与阿托伐他汀联合应用，本品稳态AUC和Cmax升高50%。
5. 本品与阿托伐他汀、缬沙坦、二甲双胍或氨氯地平联合应用时，对这些药物的药代动力学无显著影响。因此当与这些药物联合用药时，无需调整本品的剂量。
6. 本品略微降低地高辛的生物利用度。
7. 厄贝沙坦可能会降低本品的AUC和Cmax。
8. 本品对P450同工酶(CYP 1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A)无抑制作用，因此不会影响抑制、诱导或经这些酶代谢的药物的系统暴露。
9. 本品禁止与环孢霉素A〔强效P糖蛋白(P-gp)抑制剂〕和其他强效P-gp抑制剂(奎尼丁、维拉帕米)联合使用。 慎与酮康唑，其他中效P-gp抑制剂(伊曲康唑、克拉霉素)、保钾利尿药、补钾制剂、西柚汁合用。
10. 如果出现血管性水肿症状，如脸部、眼、唇、手或脚肿胀，或出现呼吸困难，吞咽困难，应及时停药并就诊。
11. 使用本品的老年患者或存在肾功能障碍风险因素的患者，如果联合使用非甾体抗炎药可能导致严重肾损害。
制备[2]
方法1：从中间体IV开始，经过羟基保护、还原叠氮基和苄位的乙酰氧 基、氨基保护、开环和脱保护等5个步骤得到阿利吉仑。
方法2：从中间体IV开始，且 步将苄位进行羟基保护，不同的是，该路线在羟基保护后，直接与1-异丙基-2-氨基-丙酰胺进行开环反应，最后再以Pd/C为催化剂，以H2为还原试:剂，在NaOH存在下还原叠氮基和苄位的异丙酰氧基获得阿利吉仑。
方法3：以已知的式II化合物为原料，包括使式II化合物与还原试剂在催化剂存在下以及有机溶剂中发生还原反应生成阿利吉仑的步骤，其中还原试剂为氢气、三烷基取代的硅烷或甲酸盐；催化剂为选自钯炭、铑炭、氧化钯炭、氢氧化钯炭、铂炭及二氧化铂中的一种或多种的组合；还原反应的温度为0℃~100℃，压力为1~10bar。本发明通过一步还原即可制备阿利吉仑，反应路线短，操作简单，收率好，且产品纯度高，适于工业化生产。
主要参考资料
[1] 华锦胜, 马礼坤. 肾素抑制剂阿利吉仑在心血管疾病中应用的研究进展[D]. , 2011.
[2] 吴黄辉, 胡伟, 陈国忠, 等. 新型肾素抑制剂阿利吉仑临床应用的研究进展[J]. 中华老年多器官疾病杂志, 2013, 12(7): 548-552.
[3] 新编临床药物学
[4] 张席妮;熊志刚;陈健;王志刚;徐耿督;黄鲁宁.一种阿利吉仑的制备方法. CN201210249643.0，申请日 20120718