背景及概述
5-溴-2-异烟酸甲酯是一种重要的医药中间体，可用来合成治疗心血管疾病的药物及农药杀菌剂、除草剂等，近年来，随着医药行业的迅猛发展，越来越多的研究者正致力于其合成方法的研究。5-溴-2-氯异烟酸甲酯英文名称：Methyl5-bromo-2-chloropyridine-4-carboxylate，中文别名：5-溴-2-氯-4-吡啶羧酸甲酯，CAS号：886365-28-2，分子式：C7H5BrClNO2，分子量：250.477，密度：1.684g/cm3，沸点：286.5ºCat760mmHg。
制备
文献调研发现，5-溴-2-异烟酸甲酯的合成方法主要有以下几种：三甲基硅烷化重氮甲烷催化酯化法：以5-溴-2-氯异烟酸为原料，在三甲基硅烷化重氮甲烷催化下与甲醇酯化合成5-溴-2-异烟酸甲酯，该工艺缺点是三甲基硅烷化重氮甲烷较贵，导致产品的合成成本较高；二氯亚砜催化酯化法：以5-溴-2-氯异烟酸为原料，在二氯亚砜催化下合成5-溴-2-氯异烟酸甲酯，该工艺缺点在于反应剧烈，反应速度过快，不易控制，副反应也较多，且反应完产生大量的“三废”副产物，对环境伤害大；重氮化、氧化合成法：以2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经重氮化、氧化得到5-溴-2-氯异烟酸甲酯，该工艺的缺点是总收率偏低，合成成本较高，且重氮化反应存在较大的安全隐患，不适合工业化生产。本文中选用较廉价的氯化氢气体做催化剂，首先把氯化氢气体通入到甲醇溶液中配成氯化氢的甲醇溶液，然后与5-溴-2-氯异烟酸进行酯化来合成5-溴-2-氯异烟酸甲酯[1]。合成反应式如下图：
图1 5-溴-2-氯异烟酸甲酯合成反应式
实验操作：
氯化氢甲醇溶液的制备：向10000ｍＬ三口瓶中加入3219.5g的甲醇，液氮降温至0～15℃，开始通入氯化氢气体1459.2g，再向体系中加入933.5g的甲醇，制得质量分数26％的氯化氢甲醇溶液。
5-溴-2-氯异烟酸甲酯的合成：向5000ｍＬ的三口瓶中加入上述已经制备好的氯化氢甲醇溶液3500ｍＬ，5-溴-2-氯异烟酸350g，升温至40℃搅拌反应，液相色谱跟踪反应，当产物5-溴-2-氯异烟酸甲酯液相色谱含量大于85％，5-溴-2-甲氧基异烟酸甲酯副产物（3）的含量小于1％时，停止反应。搅拌下用固体碳酸氢钠中和体系至中性，过滤，抽干，用甲醇淋洗滤饼，合并滤液浓缩得棕红色液体320g，高真空蒸馏，收集40～60Ｐａ，70～75℃馏分，得无色液体5-溴-2-氯异烟酸甲酯（296g），含量98.9％。
结果与讨论
不同的催化剂对反应结果的影响
在其它条件均相同的情况下，使用氯化氢做为催化剂，反应效果，原料5-溴-2-氯异烟酸转化率高，副产物3含量较小；以二氯亚砜做催化剂时，反应剧烈，原料5-溴-2-氯异烟酸和副产物3的含量均较大；以对甲基苯磺酸做催化剂时，原料5-溴-2-氯异烟酸的转化率最低；以浓硫酸和浓磷酸做催化剂时，从色谱分析结果上来看，反应结果正常，原料5-溴-2-氯异烟酸及副产物3的含量均较小，但反应现象上来看，体系颜色较深，有碳化的迹象［。
不同的反应温度对反应结果的影响
在其它条件均相同的情况下，升高反应温度，原料5-溴-2-氯异烟酸转化率明显提高，但当反应温度升至40℃时，再升高反应温度，原料5-溴-2-氯异烟酸转化率几乎不再提高，但随着反应温度的升高，副产物3的含量增大明显，且产物5-溴-2-氯异烟酸甲酯主含量有明显降低的趋势。故在此反应条件下，40℃为较佳的反应温度。
不同的反应时间对反应结果的影响
在其它条件均相同的情况下，反应时间为3ｈ时，反应效果，原料5-溴-2-氯异烟酸转化率达到91.80％，副产物3的含量也较小；缩短反应时间，原料5-溴-2-氯异烟酸剩余过大；延长反应时间，原料5-溴-2-氯异烟酸虽有减小的趋势，但副产物3的含量增大明显因后处理过程中，原料5-溴-2-氯异烟酸较易纯化，而副产物3纯化困难，故在其它反应条件均相同的情况下，3ｈ为较为理想的反应时间。
不同的氯化氢浓度对反应结果的影响
在其它条件均相同的情况下，当氯化氢浓度较小时，反应速率较慢，虽副产物3的含量较小，但原料5-溴-2-氯异烟酸剩余的含量较大；随着氯化氢浓度的增大，反应速率明显加快，与动力学规律基本一致，但副产物3的含量也有明显增大的趋势。当氯化氢质量浓度为26％时，反应效果，原料5-溴-2-氯异烟酸剩余的含量较小，反应转化率达到水平，且副产物3的含量也较小，故在其它反应条件均相同的情况下，质量浓度为26％为氯化氢参入反应的较为理想的浓度。
结论
（1）以氯化氢的甲醇溶液为催化剂进行酯化合成了5-溴-2-氯异烟酸-氯异烟酸甲酯目标化合物，反应条件较温和，反应速度适中，副产物较小且可控。通过对氯化氢浓度、反应的温度及时间进行条件实验对比发现：当以氯化氢为催化剂时，氯化氢质量浓度为26％，反应温度为40℃，反应时间为3ｈ时，反应效果。
（2）对反应过程中产生2-甲氧基异烟酸甲酯副产物的原因进行了分析，对其产生的机理进行了推测，为类似化合物的合成提供借鉴和参考。
参考文献
[1] 张敏，王彰九，魏俊发，等．２－氯烟酸及其衍生物的合成［Ｊ］．精细化工中间体，２００３，３３（３）：３５－３６．