背景及概述[1]
2,5-二甲氧基苯甲腈是一种有机中间体，可由2,6-二甲基苄胺为原料制备得到。有文献报道其可用于制备MDM2抑制剂。
制备[1]
按照mol比1：100：(100-500)：(1000-3000)，向反应试管中加入Ru配合物、碱、伯胺和有机溶剂，在80-120℃条件下搅拌反应。气相色谱监测原料完全消失后，停止反应收集反应液即为Ru配合物。制备合成Ru配合物后，按照mol比1：100：400：2000，向反应试管中加入Ru配合物、碱、伯胺和有机溶剂，在100℃条件下搅拌反应24h。所述Ru配合物中，使用的双CNP结构的配体为：
选取2,6-二甲基苄胺为底物，得到白色固体，产率98.8％。
产物检测数据如下：2,6-dimethylbenzonitrile(26).1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.7Hz,2H),2.53(s,6H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)142.0,132.1,127.3,113.2,20.7cm-1.
应用[2]
2,5-二甲氧基苯甲腈可用于制备具有下述结构的MDM2 抑制剂。
p53是在防止癌症发生中起关键作用的肿瘤抑制蛋白。它保护细胞的 完整性并通过诱导生长抑制或编程性细胞死亡预防细胞永久性损害的克 隆的增殖。在分子水平上，p53是激活一组涉及调节细胞周期和编程性细 胞死亡的基因的转录因子。p53是受细胞水平上的MDM2紧密调节的有 效细胞周期抑制剂。MDM2与p53形成反馈控制环。MDM2可以结合p53 并抑制其反式激活p53-调节基因的能力。此外，MDM2介导依赖遍在蛋 白的p53降解。p53可以激活MDM2基因表达，由此增加MDM2蛋白的 细胞水平。这种反馈控制环确保了MDM2与p53在正常增殖细胞中均保 持在低水平上。MDM2也是E2F的辅因子，它在细胞周期调节中起关键 作用。
MDM2与p53(E2F)之比在许多癌症中受到异常调节。例如，已经证 实p16INK4/p19ARF基因座上通常发生分子缺损影响了MDM2蛋白降解。 抑制MDM2-p53在肿瘤细胞中与野生型p53的相互作用应导致p53累积、 细胞周期抑制和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂作为单一活性 剂可以为癌症疗法提供新手段或与广泛的其它抗肿瘤疗法联用。已经通过 使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡 核苷酸、肽类)证实了这种策略的可行性。MDM2还通过作为p53的保守 结合区结合E2F并激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，由此提示 MDM2拮抗剂可能在p53突变体细胞中具有作用。
参考文献
[1] [中国发明,中国发明授权] CN202010667384.8 一种Ru配合物催化伯胺无受体脱氢生成腈的方法
[2] [中国发明] CN02825229.2 作为 MDM2 抑制剂的顺式-咪唑啉类