基本描述
2-氯-5-乙酰基吡啶的CAS号是55676-22-7，分子式是C7H6ClNO，分子量是155.58。熔点是98°C，沸点是280.5±20.0°C(Predicted)，密度是1.233±0.06g/cm3(Predicted)，以及酸度系数(pKa)是2.14±0.10(Predicted)。
图1 2-氯-5-乙酰基吡啶的结构式。
合成
图2 2-氯-5-乙酰基吡啶的合成路线[1]。
步骤1：将6-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺171:N，O-二甲基羟胺（1.11克，11毫摩尔）加入二乙氨基甲基聚苯乙烯（10.7克，34毫摩尔）在CH2Cl2（180毫升）中的悬浮液中，混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入6-镍酰氯170（2.0克，11毫摩尔），反应混合物在室温搅拌过夜。过滤悬浮液并用CH2Cl2（5 x 100ml）广泛洗涤树脂，然后真空除去溶剂，得到黄色油状产物171（2.25g，98%）；Rf（CH2Cl2/MeOH，20:1）=0.68。
步骤2：将1-（6-氯-吡啶-3-基）-乙酮33：甲基溴化镁（1.4M在PhMe/THF中，3:1）（21.6ml，30.3mmol）在0℃下滴加到Weinreb酰胺171（5.51g，27.5mmol）在THF（30ml）中的搅拌溶液中。将混合物加热至室温，然后在Ar下在35℃下加热过夜。真空除去溶剂，然后向粗残留物中加入PhMe（40ml）并过滤混合物。用PhMe（3 x 15ml）洗涤不溶性沉淀物。真空除去溶剂得到33，为灰白色固体2-氯-5-乙酰基吡啶（3.65g，85%）；Rf（己烷/EtOAc，10:1）=0.10。
图3 2-氯-5-乙酰基吡啶的合成路线[2]。
向圆底烧瓶中加入5-溴-2-氯吡啶（5.30 g，27.6 mmol）的THF溶液，在N2下冷却至0°C。在15分钟内滴加1M异丙基氯化镁-氯化锂络合物的THF（40 mL）溶液。70分钟后滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺（4.1 mL，38 mmol）。在0℃下搅拌5分钟后，移除冷却槽。将混合物搅拌过夜，然后通过加入100ml饱和NH4Cl水溶液淬灭。混合物用3×100ml EtOAc提取。合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。在80°C、10毫巴下蒸发挥发物1小时得到标题化合物体2-氯-5-乙酰基吡啶（3.596 g，84）。
图4 2-氯-5-乙酰基吡啶的合成路线[3]。
45克亚硫酰氯（0.378摩尔）添加到150毫升含有50克（0.317摩尔）6-氯烟酸的乙腈溶液中，并使反应在70℃下进行2小时。反应完成后，将反应溶液冷却至室温，在减压下除去乙腈和过量的亚硫酰氯，得到6-氯烟酰氯的粗产物（I-1）。[0050]将76克（0.441摩尔）丙二酸单乙酯钾和91克（0.951摩尔）氯化镁溶解在1000毫升乙酸乙酯中，并向其中滴加45克（0.445摩尔）三乙胺，然后在70℃下搅拌1小时。冷却至50至60℃后，将上述获得的溶于乙酸乙酯的粗6-氯烟碱酰氯滴加到反应混合物中，并将所得溶液在50至60°C下搅拌1小时。反应完成后，将反应溶液冷却至40至50°C，滴加200ml 35%盐酸和200ml水稀释后的溶液，然后搅拌1小时。用440ml 10%盐水和500ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤通过液体分离获得的有机层，然后除去乙酸乙酯以获得3-（6-氯-3-吡啶基）-3-氧代丙酸乙酯的粗产物（I-2）。目标产物2-氯-5-乙酰基吡啶的产率为70.1%，纯度为97.9%。
应用
2-氯-5-乙酰基吡啶在工业上还可用作变性剂、助染剂，以及合成一系列产品（包括药品、消毒剂、染料、食品调味料、粘合剂、炸药等）的起始物[4-5]。还可以用做催化剂，但用量不可过多，否则影响产品质量[6]。
危害
2-氯-5-乙酰基吡啶对眼及上呼吸道有刺激作用。高浓度吸入后，轻者有欣快或窒息感，继之出现抑郁、肌无力、呕吐；重者意识丧失、大小便失禁、强直性痉挛、血压下降。误服可致死[7]。长期接触2-氯-5-乙酰基吡啶会出现头晕、头痛、失眠、步态不稳及消化道功能紊乱。可发生肝肾损害。此外直接接触2-氯-5-乙酰基吡啶可引起皮炎。
参考文献
[1] A.A. Abdullah, M.S.M.M. Hussain, Synthesis and evaluation of piperonal chalcone and its derivatives as anti-diabetic agents, Eur. J. Biomed. Pharm. Sci. 5(2) (2018) 514-518.
[2] J. Bao, F. Xu, Q. Wu, Y. Jiang, X. Zhang, Process for the preparation of perampanel intermediate 5-(pyridin-2-yl)-2(1H)-pyridone, Nanjing Huawei Pharmaceutical Science and Technology Development Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2015, p. 7pp.
[3] D. Bonnet, N. Frossard, J.-L. Galzi, C. Guignabert, M. Hibert, F. Simonin, S. Muller, Preparation of pyrimidinone derivatives and as chemokine biological activity - neutralizing agents useful as medicaments or pharmacologucal tools, Centre National de la Recherche Scientifique - CNRS -, Fr.; INSERM Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale ; Universite de Strasbourg; Universite Paris-Sud; Centre International de . 2018, p. 94pp.
[4] X. Han, H.-M. Li, C. Xu, Z.-Q. Xiao, Z.-Q. Wang, W.-J. Fu, X.-Q. Hao, M.-P. Song, Water-soluble palladacycles containing hydroxymethyl groups: synthesis, crystal structures and use as catalysts for amination and Suzuki coupling of reactions, Transition Met. Chem. (Dordrecht, Neth.) 41(4) (2016) 403-411.
[5] R. Harigae, A. Ito, T. Miyake, T. Yamazaki, Preparation of azole derivatives, intermediate compounds, method for producing azole derivatives, fungicidal agents for agricultural and horticultural use, and material protection agents for industrial use, Kureha Corporation, Japan . 2019, p. 171pp.
[6] M. Miyazaki, K. Uoto, Y. Sugimoto, H. Naito, K. Yoshida, T. Okayama, H. Kawato, M. Miyazaki, M. Kitagawa, T. Seki, S. Fukutake, M. Aonuma, T. Soga, Discovery of DS-5272 as a promising candidate: A potent and orally active p53-MDM2 interaction inhibitor, Bioorg. Med. Chem. 23(10) (2015) 2360-2367.
[7] E. Zhang, Z. Liu, C. Li, Y. Xiao, J. Lu, Method for synthesizing aminopyridine compound using ammoniating reagent, Asymchem Laboratories Tianjin Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2020, p. 12pp.