背景技术
帕唑帕尼(pazopanib hydrochloride)化学名为5-[[4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲胺基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，属于第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂。
盐酸帕唑帕尼于2009年10月获得美国FDA批准进入市场，它对VEGFR-2、PDGFR及c-Kit等的抑制效果明显，对多种肿瘤抑制效果显著，尤其是小细胞肺癌肉瘤以及肾细胞癌，其在药物动力学和口服生物利用度方面的表现良好，且不良反应少，具有非常广阔的市场前景，其中2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑盐酸盐是怕唑帕尼的关键药物中间体，在新药研究方面有很大的应用价值。
目前文献中该中间体的合成方法如下：
该方法经硝化、重氮化、甲基化、氢化还原制得目标产物。
上述反应中硝化、重氮化、氢化这三步反应在工业生产中均属于高危化学反应，存在以下生产安全隐患：
1、硝化反应速度快，放热量大，硝化试剂具有强烈的腐蚀性和氧化性，与有机物接触极易引起冲料、燃烧、爆炸，常规釜式反应传热效率低，一旦搅拌不充分极易形成局部温度过热导致较大的安全风险，同时容易产生异构体给提纯带来很大困难。
2、重氮化反应所产生的重氮盐，在温度稍高或光的作用下，即易分解，有的甚至在室温时也能分解，每当温度升高10C，其分速度便加快2倍。在干燥状态下，有些重氮盐不稳定，活力大，受热或摩擦、撞击，能分解爆炸。
3、催化加氢反应在工业生产中十分危险，氢气的爆炸极限为4％～75％，具有高燃爆的特性，而传统釜式反应工艺无法保证气、液、固三相的混合交换，使得加氢反应通常都在高温高压下进行，反应时间长、能耗高、催化剂回收套用效率低。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中的收率低、成本高、纯度低、易发生剧烈冲料、燃烧、爆炸的生产安全隐患、催化剂套用等不足，提供一种制备成本低、收率及纯度高且能有效避免高危反应安全隐患的2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑盐酸盐的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑盐酸盐的合成方法，其反应式如下：
所述方法包括以下步骤：
1)将2-乙基苯胺溶解到硫酸中作为物料1，稀硝酸作为物料2，物料1和物料2分别通过流动管式反应器的降温模块后在管式反应器的反应模块组内反应，随后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN-1A；
2)将PZPN-1A加入到醋酸中溶解作为物料3，将亚硝酸钠溶解在水中作为物料4，物料3和物料4分别通过流动管式反应器的升温模块后在管式反应器的反应模块组内反应，随后经过管式反应器的降温模块降温后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN-2A；
3)将PZPN-2A加入到溶剂中溶解作为物料5，将甲基化试剂作为物料6，物料5和物料6分别通过流动管式反应器的升温模块后在管式反应器的反应模块组内反应，随后经过管式反应器的降温模块降温后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN-3A；
4)将PZPN-3A加入到溶剂中溶解后加入催化剂作为物料7，物料7经过管式反应器的预热模块后在反应组模块内与物料氢气进行反应，随后经过管式反应器的降温模块后流出反应器，收集反应液分离提纯后得到PZPN-4A。
进一步的，所述步骤1)中2-乙基苯胺与硫酸的摩尔比为1:1.0～1:9.0；优选1:5.0；2-乙基苯胺与硝酸的摩尔比为1:1.0～1:2.0，优选1:1.5。
进一步的，所述步骤1)中的反应时间为30～120s，温度为-10～30℃，优选0～10℃。
进一步的，所述步骤2)中的反应时间为30～120s，所述温度为0～100℃，优选80～90℃。
进一步的，所述步骤3)中甲基化试剂为对甲基本磺酸甲酯、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的一种，优选碳酸二甲酯。
进一步的，所述步骤3)中溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、DMF、碳酸二甲酯中的一种，优选碳酸二甲酯。
进一步的，所述步骤4)中的催化剂选用钯炭、雷尼镍中的一种，优选雷尼镍。
进一步的，所述步骤4)中PZPN-3A与雷尼镍催化剂的质量比为1:0.01～1:0.5。
进一步的，所述步骤4)中PZPN-3A与氢气的摩尔比为1:4.0～1:5.0。
进一步的，所述步骤4)中PZPN-3A在溶剂中的浓度为0.1～1.0mol/L。
进一步的，所述步骤4)中的反应压力为0.1～1.5MPa。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明中的2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑盐酸盐的合成方法作进一步说明。
本发明中物料1、2、4、6用流量泵来计量控制，物料3、5、7用浆料泵计量控制，氢气用气体流量计来控制；所述管式反应器的材质为特种玻璃、碳化硅陶瓷、耐腐蚀涂层的不锈钢金属或聚四氟乙烯的一种以上，可承受压力为1.5～2.0MPa；如图1-图4所示，本发明中的反应模块组包括预热模块1、反应模块2组、降温模块3，可以根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联。当反应在管式反应器内进行时，物料经过预热模块1和反应模块2组串联，进过反应模块2进入降温模块3后流出反应器，不同预热模块1之间是并联，预热模块1、反应模块2组、降温模块3为串联。
需要说明的是：本发明中所使用的硫酸为市售浓硫酸，浓度为98％～100％，硝酸为市售，浓度为68％。
(1)称取100g的2-乙基苯胺加入100g的硫酸中搅拌溶解形成物料1，称取57g硝酸加入100g硫酸中形成物料2，调节流量泵A的流速使物料1的流速为10ml/min，调节流量泵B的流速使物料2的流速为8ml/min，反应温度为5℃，2-乙基苯胺与硝酸的摩尔比为1：1.0，反应停留时间为90s，收集从出口流出的反应液，反应液加入冰水中稀释后用氢氧化钠溶液调节pH＝6-8，析出固体，过滤得到PZPN-1A，收率85％，纯度95％。
(2)称取100g的PZPN-1A，加入100g的乙酸中搅拌溶解形成物料3，称取46g亚硝酸加入46g水中形成物料4，调节浆料泵A的流速使物料1的流速为10ml/min，调节流量泵C的流速使物料2的流速为5ml/min，反应温度为50℃，PZPN-1A与亚硝酸钠的摩尔比为1：1.1，反应停留时间为90s，收集从出口流出的反应液，反应液加入水中后析出固体，过滤得到PZPN-2A，收率90％，纯度98％。
(3)称取100g的PZPN-2A，加入100g的碳酸二甲酯中搅拌溶解形成物料5，称取100g的碳酸二甲酯形成物料6，调节浆料泵B的流速使物料5的流速为10ml/min，调节流量泵D的流速使物料2的流速为5ml/min，反应温度为50℃，PZPN-2A与碳酸二甲酯的质量比为1：2.0，反应停留时间为90s，收集从出口流出的反应液，反应液加入水中后析出固体，过滤得到PZPN-2A，收率95％，纯度99％。
(4)称取100g的PZPN-3A，加入100g的甲醇，搅拌溶解后加入1g的催化剂雷尼镍，充分搅拌混合形成物料7调节浆料泵C的流速使物料7的流速为10ml/min，调节氢气气体流量计流速为200ml/min，反应温度为45℃，PZPN-3A与氢气的摩尔比为1：4.0，反应停留时间为30s，收集从出口流出的反应液，反应液过滤回收催化剂，滤液调酸pH＝2～3析出固体，固体重新加入到200g的甲醇中打浆，过滤得到2,3-二甲基-6氨基-2H-吲唑盐酸盐，收率87％，纯度99％。