简介
吡喃酮类化合物是在羰基的位置具有共轭结构的一类有机分子，其骨架作为一种1,2-双官能化的特殊结构，在农药、医药和材料等众多领域都有极其广泛的应用[1]。其中，2,6-二甲基-4-吡喃酮在医学中的应用尤为广泛，常作为合成催眠镇静药例如卡溴脲（阿达林）、溴米索伐、异溴米特的中间体，也用于合成治疗高尿酸和痛风的溴美酸，非甾体抗炎药扎泰司特，抗凝血及溶栓药帕洛格雷，抗肿瘤抗病毒药溴脲苷的重要介质。由于其重要性，如何在有机化合物中高效地、区域选择性地引入卤素原子，并合成溴代吡喃酮成为了一大挑战，化学家们也一直在追求合成溴代吡喃酮的高效实用策略[2-3]。总之，2,6-二甲基-4-吡喃酮类化合物不仅在农药、医药和材料等众多领域都有着极其广泛的应用，而且还是有机合成中通用的合成前体，因此引起了人们的关注，其合成方法也被越来越多的人广泛地探索。
图1 2,6-二甲基-4-吡喃酮的结构式。
合成
图2 2,6-二甲基-4-吡喃酮的合成路线[4]。
室温下醋酸异丙烯与AlCl3的相互作用。如上所述，由新鲜蒸馏的醋酸异丙烯(1.5 g, 0.015 mol)、无水AlCl3 (4.0 g, 0.03 mol)和无水1,2-二氯乙烷(15 mL)制成透明溶液，在~20℃下保存24 h。类似于上面描述的处理给出了产物的混合物，它们被分离在一个含有SiO2的柱上。用己烷-丙酮(20:1)混合物洗脱。随后用己烷-丙酮(15:1)混合物庚烷-2,4,6-三酮(二乙酰丙酮)洗脱。随后用正己烷-丙酮(10:1)混合物3-乙酰戊烷-2,4-二酮(三乙酰-甲烷)洗脱。随后用己烷-丙酮(6:1)混合物γ -吡酮2洗脱。随后用己烷-丙酮(4:1)混合物γ -吡酮3洗脱。继续用γ吡酮溶液(0.103 g, 0.493 mmol)在2 mL丙酮和20 mL 17%盐酸中回流3 h，然后冷却至~20℃，用20 mL水稀释，用氯仿(3×20 mL)提取。结合有机提取物用盐水(3×10 mL)洗涤和干燥(Na2SO4)，除去溶剂，残渣从苯丙酮(8:1)混合物中再结晶。得到终产物2,6-二甲基-4-吡喃酮，其收率为0.037 g(61%)，无色针晶，熔点是131-132°C。合成路线如图2所示。
图3 2,6-二甲基-4-吡喃酮的合成路线[5]。
步骤1：将(DADC) 2mg配合物(1当量)溶于干吡啶(20%溶液)中，在N2条件下用外冰/水浴冷却。在0-5℃下加入相应的氯化酸3 (4.4 equiv)，在室温下搅拌1-2天。在冰/HCl (2N)水解后，混合物用CH2Cl2反复提取。结合的有机层用satd洗涤。NaHCO3溶液，干燥(Na2SO4)，脱色(木炭)，过滤，浓缩。用乙酰基氯化物按方法B转换1.00 g 1 (2.34 mmol)，色谱纯化后得到0.58 g (46%) 4a。13C NMR (50 MHz, CDCl3):δ= 14.0 (q), 18.4 (q), 61.7 (t), 121.6, 164.0, 165.2, 171.7 ppm。
步骤2：二酯溶解在5/1的2N HCl和醋酸(5%)的混合物中，回流5-30小时，直到TLC显示完全转化。用satd水解反应。NaHCO3溶液，用CH2Cl2萃取。结合的有机层被干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发得到5，无需进一步纯化。得到2,6-二甲基-4-吡喃酮0.50 g (1.86 mmol)得产率为87%)的无色晶体。合成路线如图3所示。
应用
2,6-二甲基-4-吡喃酮有机化合物在农药、医药和材料等众多领域都有着极广泛的应用。含吡喃酮的化合物具有更优良的生理活性，例如红霉素引入吡喃环可使其作用时间更长、不良反应大大减少，氟氢可的松的抗炎效果比氢化可的松强倍左右，因此含吡喃环的化合物在医药领域扮演十分重要的角色[6-8]。其中，2,6-二甲基-4-吡喃酮类化合物不仅是天然产物和药物中存在的核心结构部分，而且也是合成复杂天然产物、重要生物活性药物分子、功能材料等重要的中间体，因此引起了人们广泛的关注。此外，2,6-二甲基-4-吡喃酮及其衍生物也是很多药物分子中的重要组成部分[9]。例如：氟红霉素是氟化的大环内酯类抗生素，抗菌作用更强，不良反应明显低于红霉素，患者耐受性良好[10]。
参考文献
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