N-Boc-溴乙胺的合成及作用

简介

泛硫乙胺易溶于水和甲醇中，能溶于乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等有机溶剂，不溶于乙醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、苯、氯仿等有机溶剂。N-Boc-溴乙胺是泛酸系列产品之一，在国外广泛应用于医药临床降高血脂药和各种食品膳食剂中，但在国内的生产研究及应用均处于初始阶段[1-2]。N-Boc-溴乙胺作为辅酶A的前驱物质，主要用于医药工业和食品膳食剂的生产，其功能主要能改善生物体内蛋白质代谢异常，使过氧化脂质的形成及血小板聚焦得到抑制，防止血管壁沉积胆固醇[3]。

图1 N-Boc-溴乙胺的结构式。

合成

图2 N-Boc-溴乙胺的合成路线[4-5]。

方法一：将5.00g（24.5mmol）2-溴乙烷氢溴酸盐和2.70g（26.9mmol）三乙胺在70mL绝对二氯甲烷中的溶液与5.86g（26.9mmol）焦碳酸二叔丁酯在20mL绝对二氯甲烷的溶液一起加入，并在室温下搅拌24小时，将残余物溶于50mL乙酸乙酯中并用20mL水和20mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相干燥（Na2SO4），过滤并蒸发。通过快速液相色谱法（15g硅胶，洗脱液：EtOAc：石油醚=1:1）纯化得到的粗产物。获得5.38g N-Boc-溴乙胺（理论值的98%），为无色油状物。合成路线如图2所示。

方法二：叔丁基（2-溴乙基）-氨基甲酸酯（25）：将5克（24.4毫摩尔）2-溴乙胺盐酸盐、32.4毫升（244毫摩尔，10当量）三乙胺和7.98克（36.6毫摩尔，1.5当量）二碳酸二叔丁酯依次加入300毫升乙醇中。将混合物在60℃下搅拌1小时，在室温下搅拌12小时。将混合物蒸发并吸收在CH2Cl2中，然后用1N盐酸溶液洗涤，然后用Na2CO3饱和溶液洗涤，随后用盐水洗涤。用MgSO4干燥溶液并在减压下蒸发。无需进一步纯化。得到产物N-Boc-溴乙胺24.22g（18.8mmol）。比率：77%。外观：无色油状。合成路线如图2所示。

方法三：室温下在圆底烧瓶中搅拌2-溴乙胺氢溴酸盐（5g，24.4mmol）在20ml H2O中的溶液。将二碳酸二叔丁酯（2.8克，12.2毫摩尔）溶于40毫升DCM中，并在10分钟内加入烧瓶中。向得到的两相混合物中加入溶于20ml H2O的NaOH（2.0g，48.8mmol）。将该反应混合物在室温下剧烈搅拌4小时。然后分离有机层，水层用20ml DCM萃取一次。合并的有机相用H2O洗涤一次，然后用0.2M HCl洗涤至pH约1（使用pH纸监测），最后用水洗涤至水层的最终pH为6-7。所得有机层用无水MgSO4干燥，过滤并真空蒸发至干得到N-Boc-溴乙胺，无色油状物，产率75%。]1H-NMR（400 MHz，CDCl3）：δ1.40（s，9H），3.44（m，4H），5.05（bs，1H）。13C-NMR（100 MHz，CDCl3）δ28.7、33.0、41.0、80.1、156.0。合成路线如图2所示。

作用

通常，N-Boc-溴乙胺来用作合成反酸类化合物的前体物质。N-Boc-溴乙胺也能改善蛋白质代谢异常、血管壁脂质代谢异常和血小板机能异常等生化作用，用于预防和治疗高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、脂肪肝；改善血液中的血小板数和出血倾向。由于N-Boc-溴乙胺分子是泛酰巯基乙胺的氧化形式，具有一定的稳定性，且其分子结构更接近辅酶 A，所以N-Boc-溴乙胺更具有生化活性[6]。与叶酸相比，它在生物体内更容易被转化，从而合成辅酶A，提高生物体内辅酶 A 浓度水平，促进了辅酶A的生化作用：如参与体内众多代谢途径、参与机体大量必需物质的合成、参与激活脂肪酸代谢、激活免疫作用等[7]。

毒性

N-Boc-溴乙胺对雌、雄小鼠和雌、雄大鼠经口 LD50 均大于 10.0g/kg，属实际无毒级；未见潜在致突变作用；在剂量为667mg/kg 体重下，N-Boc-溴乙胺对大鼠未观察到有害作用[8]。

参考文献

[1] M. Vidal, M. Khalifa, M. Maguire, Preparation of pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-sulfonamide derivatives for the inhibition of SGK-1, Therapeutique QTL Inc., Can. . 2022, p. 298pp.

[2] W. Zhong, L. Wu, S. Feng, X. Sun, (Hetero)arylamino-cyclohexyl-sulfonyl derivatives as CCR6 inhibitors and their preparation, Qilu Regor Therapeutics Inc., Peop. Rep. China . 2022, p. 159pp.

[3] Y. Zhang, Amide compounds as Smarca degraders and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of diseases, Kymera Therapeutics, Inc., USA . 2022, p. 388pp.

[4] A. Accetta, F. Rancati, A. Rizzi, A. Cuzzolin, M. Mesic, D. Ziher, I. Elenkov, K. Butkovic, Preparation of heterocyclic derivatives as janus kinase inhibitors for treatment of respiratory diseases, Chiesi Farmaceutici S.p.A., Italy . 2022, p. 207pp.

[5] W.-S. Huang, W.C. Shakespeare, C.J. Eyermann, D.C. Dalgarno, Preparation of macrocyclic EFGR inhibitors for the treatment of cancer, Theseus Pharmaceuticals, Inc., USA . 2022, p. 179pp.

[6] H. Lin, J. Luengo, Pyrimidine compounds as Ras modulators and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of cancer, Quanta Therapeutics, Inc., USA . 2022, p. 143pp.

[7] E. Zamaratski, D. Antonov, V.R. Konda, S. Lindstroem, G. Olanders, A. Karlen, T.A. Jones, S.L. Mowbray, D. Hughes, P. Brandt, E. Loza, O. Bobileva, M. Ikaunieks, Preparation of N-substituted 2-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzamides as Lpxh inhibitors useful as anti-infective agents, Swed. . 2022, p. 209pp.

[8] E. Wegrzyniak, J. McIntosh, D. Kato, J. Mihalic, G. Peng, Substituted piperidinedione and dioxotetrahydropyrimidine compounds for inhibiting or degrading target proteins, compositions, comprising the same, methods of their making, and methods of their use, Nurix Therapeutics, Inc., USA . 2022, p. 608pp.