背景及概述[1][2]
帕托珠利是德国拜尔公司20世纪90年代末开发的三嗪酮类作为减轻由囊胞体神经元引起的马原生动物脑脊髓炎(EPM)的严重临床反应的辅助药物；其生物半衰期长，生物利用度高，对马等EPM病毒有特效。效果好、毒性低，在欧美、亚洲等国广泛使用多年。目前，市场上大多数的帕托珠利药物为口服剂型，当不能服用口服制剂时，注射给予帕托珠利就显得尤为重要。为了满足临床注射帕托珠利的需求，注射级原料的合成与提纯就显得至关重要，由于市场上现仅有帕托珠利口服制剂原料，无注射级原料，不能满足制备注射剂的需求，因此制备注射级帕托珠利原料是一个亟待解决的问题。
目前国内合成帕托珠利工业化应用较多的主要方法为：以4-三氟甲硫基苯酚为原料，经过缩合反应、催化氢化还原反应、异氰酸酯化反应、环合反应、氧化反应得到帕托珠利。上述合成方法得到的帕托珠利，纯度较低，不适合作为注射用原料，而在注射剂的制备中有效减少杂质含量是保证注射剂安全性的一个重要方面。
理化性质及结构[1]
帕托珠利(又名泊那珠利、妥曲珠利砜、托曲珠利砜或托三嗪砜)，帕托珠利是妥曲珠利的重要代谢产物。妥曲珠利给药后在动物体内经过代谢之后几乎100%转化为帕托珠利，而且研究表明帕托珠利在动物体内比妥曲珠利具有更低的毒性效应水平。帕托珠利是由德国bayer公司开发的一种抗球虫病的新药物。该药于2001年由美国FDA批准上市，用于治疗洪氏新孢子虫(Neospora hughsi)和肉孢子虫(Sarcocystis)等球虫引起的哺乳动物中枢性疾病，与以往抗球虫药物妥曲珠利相比，帕托珠利的特点是可以透过血脑屏障，直接杀死位于大脑和脑脊液中的原生动物，有效缓解EPM症状。
研究表明，帕托珠利在动物体内杀死球虫的同时不影响动物自身免疫力的产生，随着自身免疫力的增强，患病动物可以逐渐摆脱对药物的依赖，同时研究表明帕托珠利比妥曲珠利具有更低的毒效应水平。因此，帕托珠利具有更好的市场开发应用前景。
帕托珠利属三嗪苯乙腈化台物，为新型、高效、低毒抗球虫药，广泛用于鸡球虫病。 帕托珠利抗球虫作用机理还不太清楚。对球虫主要作用峰期，随球虫的不同种属而异，如对柔嫩艾美耳球虫主要作用点在第2代裂殖体球虫的有性周期。但对巨型、布氏艾美耳球虫裂殖体无效。对巨型艾美耳球虫作用点在球虫的合子阶段；对布氏艾美耳球虫小配子体阶段有高效。地克球利对形成孢子化卵囊也有抑制作用。据临床试验表明，帕托珠利对球虫的防治效果优于其他常规应用的抗球虫药和莫能菌素等离子载体抗球虫药。
据临床试验表明，帕托珠利对鸡柔嫩、堆型、毒害、布氏、巨型艾美耳球虫作用极佳，用药后除能有效地控制盲肠球虫的发生和死亡外，甚至能使病鸡球虫卵囊全部消失，实为理想的杀球虫药。帕托珠利对和缓艾美耳球虫也有高效。帕托珠利对球虫的防治效果也优于其他常规应用的抗球虫药和莫能菌素等离子载体抗球虫药。还有试验证明，对氟嘌呤(Arprinocid)、氯羟吡啶、常山酮、氧苯胍、莫能菌素耐药的柔嫩艾美耳球虫，应用帕托珠利仍然有效。
帕托珠利
制备[2]
合成路线
(1)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯的合成：
将对三氟甲硫基苯酚(194g,1mol)、无水K2CO3(179g,1.3mol)和二甲亚砜(DMSO)(390g,5mol)投入到2000mL四口圆底烧瓶中，加热到90℃，搅拌20min，于1h内滴加2-氯-5-硝基甲苯(171g,1mol)的二甲亚砜(314g,4mol)溶液，滴完后，140℃反应6h,TLC检测反应完成，减压浓缩，向浓缩液中加冰水(600mL)，冷却析出沉淀，过滤，滤饼用饱和食盐水洗涤两次，真空干燥，石油醚重结晶得浅黄色晶体302g，产率92%，熔点(m.p)：60~62℃；
(2)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺的合成：
将步骤(1)制备的化合物3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯(302g,0.92mol)、铝粉(76g,2.8mol)、氯化铵(170g,3.2mol)和甲醇(600mL)投入到2000mL四口圆底烧瓶中，加热回流16h，TLC检测反应完成，趁热过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液减压浓缩，加冰水(500mL)，冷却析出沉淀，过滤干燥得白色晶体244g，产率89%，m.p.：43~45℃；
(3)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯的合成：
将步骤(2)制备的化合物3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺(239g,0.8mol)、二碳酸二叔丁酯(218g，1mol)、4-二甲氨基吡啶(10g，0.08mol)和二氯甲烷(500mL)投入到反应器中，室温搅拌反应5h，TLC检测反应完成，减压蒸馏蒸除80%以上的二氯甲烷，继续减压，收集142-150℃/40Pa的馏分，冷却固化，得白色晶体239g，产率92%；
(4)1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮的合成：
将步骤(3)制备的化合物3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯基异氰酸酯(227.5g，0.7mol)、甲基脲(62g，0.84mol)和丙酮(500mL)投入到2L的四口圆底烧瓶中，加热回流反应7h，TLC检测反应完成，冷却，过滤，减压浓缩，浓缩液溶于碳酸二乙酯(708g，6mol)中，缓慢滴加乙醇钠(136g，2mol)的无水乙醇溶液(574mL)，常温搅拌反应3h，蒸除乙醇溶剂80%以上，常温搅拌反应3h，加热回流反应8h,TLC检测反应完成，减压浓缩，倒入冰水中，调pH 7~8，大量白色固体析出，过滤干燥得白色固体276g，产率93%，m.p.：193~195℃；
(5)帕托珠利的合成：
将步骤(4)制备的化合物1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(276g，0.65mol)、10%质量浓度的次氯酸钠水溶液(400mL)和四氢呋喃(300mL，4mol)投入到2L的四口圆底烧瓶中，室温搅拌反应4h，TLC检测反应完成，减压浓缩，倒入冰水中，过滤，再用乙醇重结晶得白色固体帕托珠利273g，产率92%，m.p.：241~243℃。。
主要参考资料
[1]杨海兰,姚文旭,李洒丽,武慧芳,杨胜,&吴仲元等.(2015).帕托珠利和妥曲珠利在肉鸡体内残留消除的比较研究.黑龙江畜牧兽医(3),229-232.
[2]林扬，郝智慧，王艳玲.(2014).一种帕托珠利片剂及其制备方法.CN103877033A.
[3]张云飞,杨慧,&汪明.(2011).帕托珠利抗鸡球虫效果及其药物代谢动力学研究.中国畜牧兽医学会家畜寄生虫学分会第六次代表大会暨第十一次学术研讨会论文集.