制备方法
WO2006072831A1及WO2008096260A1报道都是通过甲酸乙酯和氟乙酸乙酯以氢化钠为碱，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯钠盐中间体，然后与盐酸乙脒关环得到5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮。5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮，以三氯氧磷为溶剂，N,N-二甲基苯胺为添加剂在110℃条件下氯化得到4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶。此方法中氢化钠为易燃物质，遇水会释放出极端易燃的气体，不适合安全放大生产。第二步氯化反应，因三氯氧磷具有中等的毒性及催泪性和腐蚀性，以三氯氧磷为反应溶剂，不符合绿色化学的理念。
CN104926735A的目的是提供一种4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工业化制备方法，包括以下步骤：
第一步，甲酸乙酯和氟乙酸乙酯以叔丁醇钾为碱反应，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯钠盐中间体后与盐酸乙脒关环得到5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
第二步氯代反应，以三氯氧磷为氯化试剂，有机碱为添加剂，在溶剂中反应得到4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶。三氯氧磷用量优选1.2当量。
此反应工艺采用了叔丁醇钾为碱取代了氢化钠，通过甲酸乙酯和氟乙酸乙酯在溶剂中作用形成2-氟-3-氧代丙酸乙酯钠盐中间体，中间体不经分离与盐酸乙脒反应得到5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮。5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮在合适溶剂中，以三氯氧磷为氯代试剂，在合适的有机碱作用下进行氯代，避免了以三氯氧磷为溶剂带来的后处理问题。本发明工艺安全可控，易操作，利于放大生产。并明显提高收率。第一步关环反应收率为40-50%，第二步氯化收率>90%。用叔丁醇钾为碱取代氢化钠未见专利及文献报道，避免了使用氢化钠带来的安全隐患。选用二氯甲烷等低沸点溶剂，降低了反应温度，减少了相关杂质的生成。
参考文献
CN104926735A