简述
毛异黄酮，又名毛蕊异黄酮，分子式为C16H12O5，分子量为284.26，表现为白色至淡黄色结晶体，可溶于甲醇、乙醇、二甲亚砜等有机溶剂，是一种来源于黄芪根茎的药理活性化合物。
有关研究
血管新生在很多生理过程中扮演着重要的角色，并且很多疾病发生与血管新生的失调有关。黄芪，作为一剂传统中药，在治疗血管新生失调性疾病有着潜在的效果。有关研究在多种模型上证明黄芪具有促进血管新生功能并对其机理进行了阐明。从膜荚黄芪中分离到的毛异黄酮是黄芪中一种重要的异黄酮类活性化合物，而它也被证实有许多和血管相关的药理作用。但是黄芪中的毛异黄酮是否具有血管新生作用及其作用机制却没有报导。黎晌等人[1]以野生型及转基因斑马鱼为模型，用于全面的考察毛异黄酮的血管新生效果。毛异黄酮在体内斑马鱼模型中研究发现，将转基因斑马鱼胚胎Tg(flil:EGFP)和Tg(flil:EGFP)在受精72小时后，用10，30，100 μM浓度的毛异黄酮处理24小时后，对其形态的观察以及血管新生的形态的评价中发现，毛异黄酮能够诱导斑马鱼胚胎肠下血管(SIV)的形态的变化及刺激内皮细胞生长。与此同时，通过深度测序的转录学分析发现，毛异黄酮能够调节VEGE FGF，Delta-Notch和Erbb信号通路中一些基因的表达，而该结果，被实时定量PCR再次证实。而关键的是，血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体激酶的抑制剂以及成纤维细胞生长冈子(FGF)受体激酶抑制剂都能特异性的抑制毛异黄酮诱导的斑马鱼血管新生活性，从而进一步证实了毛异黄酮的促进血管新生的作用是通过VEGF和FGF信号通路而实现的。前人的研究发现，VEGF和FGF作为血管新生分子都能够通过有丝分裂活性和启动P13K-AKT信号信道的能力而发挥作用。
除了可用于治疗血管疾病，毛异黄酮在制备治疗胶质瘤药物中也有应用，基于其对胶质瘤母细胞具有抑制其增殖和侵袭，可用于制备治疗胶质瘤的药物，为胶质瘤病人提供更好的选择[2]。为探讨毛异黄酮通过调控微RNA-21(miR-21)/人类第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物(PTEN)信号通路对肺腺癌细胞增殖和迁移的抑制作用机制。以人肺腺癌SPC-A1细胞为对象，采用MTT法检测不同剂量毛异黄酮(5、15、25、50、75、100μg/mL)作用12、24、48、72 h后的细胞增殖情况，并计算细胞存活率、30%细胞生长抑制浓度(IC_(30))和半数抑制浓度(IC_(50))；采用Transwell迁移试验检测低、中、高剂量毛异黄酮(50、75、100μg/m L)作用24 h后的细胞迁移情况，记录染色细胞数并计算细胞迁移抑制率；采用蛋白质印迹法和实时聚合酶链反应法检测低、中、高剂量毛异黄酮(50、75、100μg/mL)作用24 h后细胞miR-21以及PTEN、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)蛋白及其mRNA的表达情况;；检测细胞在分别转染miR-21模拟物(mimic)和抑制物(inhibitor)后，毛异黄酮(75μg/mL)对其miR-21及PETN、VEGF、MMP-9蛋白表达的影响。经50、75、100μg/mL 毛异黄酮作用12、24、48 h，25、50、75、100μg/m L 毛异黄酮作用72 h后，细胞存活率均显著降低(P0.05)。也就是说，毛异黄酮可剂量依赖性地抑制肺腺癌SPC-A1细胞的增殖和迁移，且这种作用可能与调控miR-21/PTEN信号通路有关[3]。
在药物治疗方面，毛异黄酮不仅在制备ALDH2激动剂的药物中有应用[4]，在制备治疗脑缺血再灌注损伤药物中也有应用[5]。研究表明，毛异黄酮可通过提高心肌细胞ALDH2活性增加活化性醛类，抑制酒精诱导的心肌细胞凋亡，进而为毛异黄酮用于ALDH2激动剂以及防治酒精性心肌病药物制备提供可科学依据，并且毛异黄酮对正常细胞的毒性低，来源于传统中药黄芪，甘草，具有一定安全性，制备成本亦较低，具有临床应用前景。在制备治疗脑缺血再灌注损伤药物中的应用中，实验发现毛异黄酮及其衍生物能够上调ERα和GPR30的表达水平，降低神经功能评分，减少大脑梗死体积，减轻大脑水肿程度，还能剂量依赖性上调ERK1/2，Akt磷酸化水平，可以起到保护缺血再灌注损伤神经细胞的作用。
用GeneBLAzerβ-内酰胺报告基因模型检测毛异黄酮与ERα和ERβ的关系，XTT法检测毛蕊异黄酮对细胞增殖的影响，免疫印记杂交观察给药后磷酸化ERK1/2的表达。结果发现，毛异黄酮能产生较弱的ERα和ERβ激动剂效应，可明显拮抗雌二醇对ERα和ERβ的活性；XTT实验表明毛异黄酮能促进HUVEC增殖，在100μM效果最明显，增殖率达41%，ER抑制剂ICI182，780明显抑制毛异黄酮介导的HUVEC增殖，增殖率下降约40%；免疫印记杂交的结果显示毛异黄酮能快速激活ERK1/2磷酸化。因此，毛异黄酮作为一种ER部分激动剂能通过ER促进HUVEC增殖，其促增殖活性与ERK1/2的激活有关[6]。
以肝脏损伤小鼠为研究材料，研究发现毛异黄酮对急性免疫性肝损伤的小鼠肝脏具有保护作用。毛异黄酮(4,2,1 mg·kg-1)连续10d预防性给药后，采用刀豆蛋白A(ConA)诱导小鼠急性免疫性肝损伤，12h后摘眼球取血，比色法测定小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性。处死小鼠分离肝脏、脾脏并称重,计算肝脾指数。制备肝脏匀浆比色法测定超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量，HE染色观察肝脏病理组织学变化并进行病理分级，免疫组化法检测肝组织雌激素受体(ER)定位并进行半定量分析。结果发现，毛异黄酮可明显减轻由ConA所致的病理损伤，降低免疫性肝损伤肝脏的肝脾指数、ALT、AST活性及MDA含量，升高SOD活性，增加ER的表达，该作用可能与其抗氧化自由基作用及促进肝脏ER表达增强雌激素样作用有关[7]。
参考文献
[1]黎晌,李铭源,澳门大学中华医药研究院,澳门.毛蕊异黄酮的促血管新生研究[J].第十三届中国科协年会——生物医药博士论坛, 2012.
[2]聂小虎,周跃,苏忠周.一种毛蕊异黄酮在药物中的应用:CN201910574088.0[P].CN110623950A.
[3]周立霞,关洪全,王淳,等.毛蕊异黄酮抑制肺腺癌细胞增殖和迁移的miR-21/PTEN信号通路机制研究[J].中国药房, 2019.DOI:CNKI:SUN:ZGYA.0.2019-12-003.
[4]刘彬,张竞之,丁文俊,等.毛蕊异黄酮在制备ALDH2激动剂的药物中的应用:CN202111129848.0[P].CN113786398B.
[5]陈健,王勇,夏春波,等.毛蕊异黄酮衍生物在制备治疗脑缺血再灌注损伤药物中的应用:CN201710927075.8[P].CN107485613B.
[6]唐菁燕,胡光,许贝文,等.毛蕊异黄酮通过雌激素受体促进内皮细胞增殖[J].中药药理与临床, 2009, 25(6):4.DOI:CNKI:SUN:ZYYL.0.2009-06-007.
[7]王佳佳,程启闰,樊紫青,等.毛蕊异黄酮对免疫性肝损伤的保护作用[J].中国医院药学杂志, 2016, 36(10):5.DOI:10.13286/j.cnki.chinhosppharmacyj.2016.10.07.