背景技术
4-溴-2-甲基苯甲酸，英文名称：4-Bromo-2-methylbenzoic acid，CAS号：68837-59-2，分子式：C8H7BrO2，分子量：215.04，EINECS号：272-437-7，熔点：180-184°C，沸点：310.1±30.0°C(Predicted)，密度：1.599±0.06g/cm3(Predicted)，储存条件：Sealed in dry，Room Temperature，酸度系数(pKa)：3.63±0.25(Predicted)，水溶解性：Insolubleinwater，是白色到近乎白色的粉末晶体。
4‑溴‑2‑甲基苯甲酸作为弗雷拉纳的重要性中间体，在弗雷拉纳药物生产过程中的成本和质量控制起到重要作用。弗雷拉纳Fluralaner是一种异噁唑啉类的杀虫剂和杀螨剂，通过拮抗γ‑氨基丁酸受体和谷氨酸受体门控氯离子通道，使氯离子无法渗透进入突触后膜，干扰神经系统的跨膜信号传递，导致昆虫神经系统紊乱，进而死亡。氟雷拉纳与狄氏剂不具有交叉耐药性，是最早并且是唯一一种能够快速有效杀灭虱子和跳蚤的兽用医疗用品。目前文献报道的4‑溴‑2‑甲基苯甲酸的合成方法主要有以下几种。
专利WO2017034994报道了以(4‑溴‑2‑甲基苯基)甲醇为原料合成，该方法原料不易得，价格昂贵，不利于产业化。
专利CN112441907报道了以4‑溴‑1,2‑二甲苯为原料，贵金属催化下氧化合成目标产物。此工艺原料易得，但是选择性较差，收率较低，主产物收率只有43％，且氧化过程生成多种副产物，难于分离，不利于产业化，成本高。
2018年Chiarelli等报道了以4‑溴‑2‑甲基苯腈原料，制备目标产物。此方案操作简便，然而所用氰化物毒性大、昂贵且不易得。
因此，本文提供一种弗雷拉纳中间体4‑溴‑2‑甲基苯甲酸的合成方法，原料廉价易得、没有使用贵金属催化剂，避免了剧毒氰化物的使用，整个生产过程操作简便，利于产业化。
合成方法
以3‑甲基苯胺为原料，首先与三氯氧磷进行甲酰化，在氮气保护下，在反应容器中加入反应溶剂，控制温度0‑5℃，向上述体系中滴加三氯氧磷，滴加完毕，在0‑5℃下继续搅拌反应1h，控制温度0‑5℃下分批加入3‑甲基苯胺，加完后，升温至60‑65℃反应5‑6h，检测至原料消失，冷却至室温，控制温度0‑5℃加入冰水，调节pH8‑9，过滤，滤饼水洗，干燥，得到黄色固体2‑甲基‑4‑氨基苯甲醛，再与盐酸羟胺发生反应生成肟，肟脱水得到2‑甲基‑4‑氨基苯腈，接着2‑甲基‑4‑氨基苯腈水解得到2‑甲基‑4‑氨基苯甲酸，最后桑德迈尔溴代反应，在反应容器中加入2‑甲基‑4‑氨基苯甲酸、氢溴酸、水搅拌溶清，降温至0‑5℃，滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕，继续搅拌1h左右，控制温度0‑5℃，加入溴化铜水溶液，加毕，升至室温搅拌至反应完全，过滤，滤饼水洗，干燥得到产品4‑溴‑2‑甲基苯甲酸。
参考文献
[1]重庆医药高等专科学校.一种弗雷拉纳中间体4-溴-2-甲基苯甲酸的合成方法:CN202210741275.5[P].2022-11-08.