盐酸乐卡地平的一种合成方法

背景技术

盐酸乐卡地平（lercanidipine hydrochloride)，化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3,5-吡啶二羧酸-2-[N-（3，3-二苯基丙基)甲胺基]-1，1-二甲基乙基甲酯盐酸盐，商品名为再宁平，结构式如下，是第三代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，主要用于高血压的治疗。作用机制与其他同类药物相似，即可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的Ca²⁺内流，降低血管平滑肌Ca²⁺水平，减弱某些使血管张力升高的体液性因素而使外周血管扩张以降低血压。盐酸乐卡地平的化学结构决定了其具有较短的血浆半衰期和较长的组织半衰期，从而使其与其他降压药相比，具有降压作用持久、选择性高以及不良反应发生率低等优点。本品于1997年首先在荷兰上市，随后分别在法国、澳大利亚、德国等十八个国家上市。作为新一代最优秀的钙离子拮抗剂（CCB），盐酸乐卡地平至今已在全球83个国家上市，每月有6800万的患者正在使用，是全球销量第二的降压药。本品于2001年在我国申请药品行政保护，申请号：A2IT00121911，授权号：B2ITO1082805，为国家医保目录药品。在美国，盐酸乐卡地平由 Forest Laboratories公司负责在全美市场推广，并有望成为美国市场上第一个亲酯性的钙通道阻滞剂^[1]。

合成方法

一、3，3-二苯基丙酸Ⅱ的合成

向5L四口烧瓶中加入1550mL的苯，蒸馏除苯中的水分。加入240g肉桂酸I，150gAICl₃，控温于20~22℃搅拌2h，再加入150gAICI₃，升温至24~26℃继续反应4h。冰水浴中滴加1000mL水稀释的480mL浓盐酸，加热至65℃搅拌至溶液澄清，趁热分取苯层，并用热水洗之。用1.2L（2.5M NaOH）的水溶液分3次洗涤有机层，收取水层加热至沸腾，用浓盐酸调pH=1，过滤并用热水洗涤滤饼，干燥后得白色粉末状固体Ⅱ343g，熔点142～145℃，收率93.6%。

二、N-甲基-3，3-基丙酰氯Ⅲ的合成

将45.2g产物Ⅱ（0.2mol）溶于250mLCH₂Cl₂，升温至回流状态，约43℃。滴加SOCl₂29mL（0.4mol），反应1.5h，将反应液浓缩得黄色油状物Ⅲ，放置过夜成固体，直接用于下一步反应。

三、N-甲基-3，3-二苯基丙酰胺Ⅳ的合成

将Ⅲ于冰水浴下滴入甲胺的醇溶液中，不断剧烈搅拌，反应结束后将反应液减压浓缩至油状物，加入150mL二氯甲烷析出白色固体，滤除固体后依次用稀盐酸100mL，饱和碳酸氢钠水溶液100mL，饱和氯化钠水溶液100mL洗涤滤液，再将有机层浓缩得暗黄色油状物，乙酸乙酯重结晶得40.3g白色固体Ⅳ，熔点78～82℃。

四、N-甲基-3，3-二苯基丙胺V的合成

24g（0.1 mol）Ⅳ溶于180mL二氧六环，迅速加入27.2g干燥的ZnCl₂(0.2mol)，再加入21.6gKBH₄（0.4mol)，加热搅拌回流结束后冷至室温，加入200mL乙酸乙酯，再缓慢滴加食盐水200mL，滤除锌泥。有机相用食盐水再洗涤，浓缩有机相得淡黄色油状物V20.7g，可直接用于下一步反应，收率92%。将V精制成盐酸盐得针状结晶，熔点165~168℃。

五、1-氯-2-甲基-2-丙醇Ⅵ的合成

向1L的三口瓶中加入236mL质量分数为80%的浓硫酸，控温于5~10℃，剧烈搅拌下滴加300g2-甲基烯丙基氯，滴加完毕后搅拌反应3h。将反应液倒入1500g碎冰中室温搅拌1h，用乙酸乙酯（300mL×2）萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收溶剂，常压蒸馏收集124~128℃的馏分Ⅵ233.6g，收率65％。

六、2,N-二甲基-N-（3,3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇Ⅶ的合成

将9g（0.03mol)N-甲基-3,3-二苯基丙胺盐酸盐溶于90mL甲醇中，加入氢氧化钠固体1.4g（0.03mol）于60℃搅拌10min后再加入Ⅵ7.6g（0.07mol）和氢氧化钠固体2.8g（0.07mol)于60℃反应5h。滤除固体，回收溶剂，向残渣中加入水，再用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，回收溶剂后得浅黄油状物Ⅶ8.2g，收率80%。

七、盐酸乐卡地平Ⅷ的合成

DHPCOOH 10g(0.03mol)，DMF 14.8mL(0.19mol)，60mLCH₂Cl₂于冰水浴中滴加SOCl₂3.9g（0.03mol），氮气保护，搅拌2h。滴加侧链醇9g（0.03mol）和20mLCH₂Cl₂的混合液，继续搅拌反应3h。依次用w(Na₂CO₃)=10%的水溶液50mL，饱和食盐水50mL洗涤，有机层中加入c(HCl）=4mol/L的盐酸80mL搅拌2h，取有机层水洗，无水硫酸钠干燥后回收溶剂，再用乙酸乙酯重结晶得黄色固体盐酸乐卡地平Ⅷ7.7g，收率40%^[2]。

参考文献

[1]杨金火,何杨虎,杨世林. 抗高血压药盐酸乐卡地平合成的研究进展[J]. 广州化工,2015(6):15-17. DOI:10.3969/j.issn.1001-9677.2015.06.006.

[2]廖国平,高瑞昶,张广明,等. 盐酸乐卡地平的合成[J]. 精细化工,2005,22(12):950-951,954. DOI:10.3321/j.issn:1003-5214.2005.12.020.