曲洛司坦治疗犬库欣病的药理作用与疗效

2024/3/5 10:48:17 作者:小满

曲洛司坦是3b-羟类固醇脱氢酶的竞争性抑制剂,该酶是合成皮质醇和所有其他类固醇所必需的酶。据报道,曲洛司坦在治疗垂体依赖性肾上腺皮质功能亢进症(HAC)、肾上腺依赖性HAC和X型脱毛方面安全有效。

曲洛司坦

虽然曲洛司坦能控制与HAC相关的大部分临床症状,但一些异常症状仍可能持续存在,如高血压、高凝状态和蛋白尿等。一剂曲洛司坦抑制皮质醇的持续时间通常少于 12 小时,因此多数情况下需每 12 小时给药一次。

药理作用

曲洛司坦是 3b-HSD 的竞争性抑制剂。这种阻断是可逆的,并且似乎与剂量有关。3b-HSD 可将孕烯醇酮转化为孕酮,将脱氢表雄酮(DHEA)转化为雄烯二酮。因此,3b-HSD 的酶促作用对于合成皮质醇和所有其他类固醇(包括矿物皮质激素、性类固醇和其他糖皮质激素)至关重要。抑制孕酮的产生会减少肾上腺筋膜区皮质醇的合成,还会减少肾小球区醛固酮的产生和网状区雄烯二酮的产生。

一项对健康犬进行的药代动力学研究表明,曲洛司坦的最大血浆浓度出现在给药后的第 1.7 到 3.8 小时,并会在12小时左右恢复到基线水平。其他研究还表明,在某些HAC患犬体内,曲洛司坦的作用时间甚至远远短于 12 小时。

疗效

曲洛司坦对PDH(垂体依赖性库欣病)和ADH(肾上腺依赖性/肾上腺肿瘤库欣病)均有效。在ADH病例中,它可作为一种短期疗法来控制皮质醇浓度,以此为肾上腺切除术做准备,或者也可作为一种长期药物疗法。据报道,在治疗ADH引起的HAC时,接受曲洛司坦或米托坦治疗的患犬的存活时间相似,但前者副作用较小。

大多数HAC患犬的临床症状(如PUPD、多食或嗜睡等)会在接受曲洛司坦治疗的头几个月中逐渐改善。与 HAC 相关的典型实验室异常(如肝酶升高、高胆固醇血症、低尿比重、继发性甲状旁腺功能亢进和磷浓度升高等)也都有所改善。皮肤异常可能需要在治疗的几个月之后才能得到缓解。

肾上腺皮质功能亢进与钙失调有关,钙失调可导致草酸钙尿石症、软组织矿化,如皮肤钙化或支气管周围矿化。与健康犬相比,HAC患犬的甲状旁腺激素和磷酸盐浓度较高。在使用曲洛司坦治疗后,HAC患犬的这些异常情况也会得到改善。

除了上述HAC的典型临床症状以外,该病还会造成其他严重的生理异常。HAC患犬的后遗症包括高血压、蛋白尿、高凝状态、免疫抑制、胰岛素抵抗和软组织钙化(包括皮肤钙化症、肌肉萎缩和前十字韧带断裂)。

半数以上的 HAC 患犬在确诊时患有高血压,即使在用曲洛司坦治疗一年后,高血压也不会缓解。持续高血压的原因可能是使用曲洛司坦治疗后血浆肾素活性增加,进而导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化和肾血管收缩。

蛋白尿(根据尿蛋白与肌酐的比率测得)会在治疗过程中有所改善,但有些患犬在治疗一年后仍会出现蛋白尿。一项研究表明,PDH患犬在使用曲洛司坦治疗6个月后,其血液高凝状态(由血栓弹力图变量与升高的血小板计数和纤维蛋白原浓度表明)也并未得到改善。

这些与 HAC 相关的生理异常持续存在的原因可能是,即使每天服用两次曲洛司坦,患犬的血清皮质醇浓度在一天中的某段时间内仍会超过生理浓度。 

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