介绍
盐酸托哌酮(Tolperisone Hydrochloride)，分子式C16H24ClNO；又被称为脑脉宁、盐酸甲苯哌丙酮。它的外观为白色结晶性粉末，有异臭。易溶于水、乙醇，微溶于丙酮，几乎不溶于苯或乙醚。
图一 盐酸托哌酮
应用
盐酸托哌酮为中枢性肌肉松弛药，适应症为适用于治疗缺血性血管病，如动脉硬化、血管内膜炎等；还适用于中风后遗症、脑性麻痹症、脊髓末梢神经疾患等。对各种脑血管疾病引起的头痛、眩晕、失眠、肢体发麻、记忆力减退、耳鸣等症状有一定疗效。
合成
以往合成的缺点
文献[Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1994，42(8)：1676‑1678]公开了一种托哌酮的合成方法，将对甲基苯丙酮与哌啶盐酸盐，1，2‑二氧杂环戊烷在一种或多种酸催化下反应生成托哌酮，该方法虽然产率高，但是由于产生的杂质需多次萃取除去，因此后处理不便且费用较高。专利CN101754958A公开的托哌酮的制备方法与前述文献相同，其特点在于将托哌酮粗产物以游离形式或以其医药学相容性的盐酸化物、水合物和加成盐的形式在冷却后从反应混合物中过滤出来并通过托哌酮‑粗产物的重结晶减小2‑甲基‑1‑(4‑甲基苯基)‑丙烯酮的含量。
图二 托哌酮的合成
现有合成托哌酮的方法基本上使用的是曼尼奇反应，原料为对甲基苯丙酮、哌啶盐酸盐，另一原料或者是1，2‑二氧杂环戊烷，或者是甲醛水溶液以及多聚甲醛，但是均未提及控制原料对甲基苯丙酮杂质对托哌酮产物的影响。对甲基苯丙酮由甲苯和丙酰氯通过傅克酰基化反应制备，容易产生一些邻位和间位产物，杂质不易去除，常需减压蒸馏纯化。由于杂质的存在会对最终产物的纯度有较大影响，需要对成品进行游离去除杂质后再重现成盐精致，因此操作复杂，成本较高。
新合成方法
为解决现有工艺中中间体对甲基苯丙酮必须通过减压蒸馏纯化，且成品需要通过游离，再重新成盐精制的复杂的合成方法，袁金桥等人[1]提供了一种盐酸托哌酮的制备方法，旨在有效减少合成工序，提高原子利用率以及提升盐酸托哌酮的质量，不仅如此，还将提升产物的收率。具体步骤如下：
步骤(1)：往250ml反应瓶中依次加入99.6g甲苯和86.5g无水三氯化铝，并降温至0℃以下；
步骤(2)：缓慢滴入50g丙酰氯，并控制内温在0℃以下，然后升温至30～40℃，反应3小时；
步骤(3)：反应结束后将反应液缓慢倒入500g的冰水混合物中，并控制内温小于等于15℃淬灭并分液，甲苯相浓缩旋干得高纯度得对甲基苯丙酮；
步骤(4)：往1000ml三口反应瓶中加入70g对甲基苯丙酮、46g哌啶盐酸盐，18.4g多聚甲醛和46g异丙醇，搅拌，升温至内温90～100℃，反应5小时；
步骤(5)：降温至20～30℃，然后再加入70ml丙酮以及350ml异丙醚，析出大量固体，随后经固液分离得到盐酸托哌酮粗品；盐酸托哌酮得色谱含量为99.85％.杂质A得色谱含量为0.04％，杂质B得色谱含量为0.11％。
步骤(6)：将盐酸托哌酮粗品80g、无水乙醇120g加热至85～95℃回流溶清，趁热过滤，滤液转移至另一反应瓶，重新加热溶清，然后缓慢降温至25～35℃，在此温度下保温反应2小时；然后经固液分离得到盐酸托哌酮精品；总收率为75％；HPLC面积归一法结果为：盐酸托哌酮得色谱含量为99.93％.杂质A得色谱含量为0.01％，杂质B得色谱含量为0.06％。单个杂质含量低于0.15％。
图三 托哌酮的合成2
与现有技术相比，该方法需要严格控制各起始物料的加入量、反应过程中的反应温度及反应时间，可以减少原材料的消耗，减少减压蒸馏这一复杂的步骤，大大减少傅克酰基化反应副产物的产生；本发明的操作过程及后处理均非常简单，无需其他复杂的后处理操作，整个反应过程只需要用反应时间进行中控，大大的缩短了反应时间，得到的产品盐酸托哌酮收率高，质量好，易于工业化应用；本发明方法药剂来源广泛、人员以及环境危害小，且不会残留在产品中，更利于工业实际生产。
参考文献
[1]袁金桥,秦敏,张海军等.一种制备高纯度盐酸托哌酮的方法[P].湖南省:CN110845443B,2023-09-05.