异丙肌苷属于化学合成免疫调节剂，在医药行业用于治疗流感病毒、疱疹病毒、免疫缺陷病毒等病毒性疾病感染。近年研究发现，体内肌苷（Inosine）及其衍生物异丙肌苷可通过抑制泛素激活酶UBA6活性增加了肿瘤细胞的免疫原性，进而改善肿瘤免疫治疗反应[1]。
研究方法
研究人员通过非靶向代谢组学技术分析免疫检查点抑制剂ICB免疫治疗癌症病人的血清代谢组谱，发现嘌呤代谢产物肌苷含量高的癌症病人在ICB治疗后的生存率显著高于肌苷含量低的病人，且在临床前动物肿瘤模型上也证实肌苷及其衍生物异丙肌苷都可以显著改善ICB的治疗效果，这与肌苷在临床肿瘤病人样本上的变化一致。
为了深入研究肌苷发挥作用的分子机制，研究人员通过化学蛋白组学技术证明肌苷可以直接结合并抑制肿瘤细胞内泛素激活酶UBA6。另外，基因敲除技术进一步证明：UBA6缺失能够增强抗肿瘤的免疫原性，但损害了肌苷改善ICB反应率的作用，表明UBA6介导了肌苷的治疗功能。
为了进一步验证UBA6在肿瘤免疫治疗中的功能，研究人员分析了ICB治疗癌症病人中UBA6表达量与免疫治疗反应的相关性，发现UBA6表达低的病人对ICB治疗的反应率显著高于UBA6表达高的病人，该结果与临床前模型上UBA6缺失后的结果一致，表明UBA6蛋白的表达水平也可以作为临床上ICB治疗癌症病人筛选的生物标志物。
研究意义
肌苷（Inosine）是人体内源的一种代谢产物，也广泛存在于多种中药之中，例如广地龙、冬虫夏草、半夏等，并且在临床上已经作为治疗慢性肝炎的辅助药，表明肌苷具有较好的临床安全性。以往的研究显示肌酐可通过增强T淋巴细胞功能和代谢促进机体免疫反应。这项研究揭示了肌苷通过抑制肿瘤细胞内UBA6活性，增强肿瘤免疫原性从而促进肿瘤免疫治疗疗效的分子新机制，不仅为临床上肿瘤免疫治疗提供一个新药物靶点，也为肌苷、异丙肌苷以及含肌苷中成药与免疫检查点阻断剂的联合用药提供了理论基础。
参考文献
[1] Zhang, L., Jiang, L., Yu, L. et al. Inhibition of UBA6 by inosine augments tumour immunogenicity and responses. Nat. Commun. 13, 5413 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-33116-z