雷帕霉素靶蛋白（target of rapamycin，TOR）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，先后在酵母和哺乳动物中被发现，被统称为mTOR。mTOR包括mTORC1和mTORC2，前者对雷帕霉素敏感，经磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）/mTOR、人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）/AKT/mTOR、AMP激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）/mTOR、mTOR/核转录因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）等信号通路参与细胞生长、增殖、凋亡、能量代谢和自噬的调节，后者对雷帕霉素不敏感，主要调节细胞骨架重组和细胞存活。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路可促进肠道炎症反应，与炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）发病机制息息相关，例如参与免疫细胞分化、自噬和组织恢复的调节，并且研究表明IBD患者的肠黏膜组织中mTOR信号通路上调。雷帕霉素作为mTOR抑制剂，可通过阻断mTOR信号通路治疗相关疾病。
一、雷帕霉素的作用机制
雷帕霉素作为一种大环内酯类药物，最初是从Streptomyces hygroscopicus代谢物中分离出来的，主要作为抗真菌药物使用。后来发现雷帕霉素具有免疫抑制、抗肿瘤、神经保护、神经再生和延长寿命等作用。如下图所示，雷帕霉素可通过与胞内受体FK506结合蛋白12（FK506 binding protein 12 kDa，FKBP12）结合形成FKBP12-雷帕霉素复合体，再与mTOR的FRB结构域结合从而抑制其下游靶蛋白反应，如抑制NF-κB通路、激活自噬相关蛋白、影响脂质和蛋白合成以及糖酵解等。
雷帕霉素-FKBP12复合体阻断mTOR信号通路机制图（绘制于BioRender.com）
二、雷帕霉素在临床中的应用
1．器官移植：1999年美国食品药品管理局批准将雷帕霉素作为免疫抑制剂用于肾移植抗排异治疗。此后，雷帕霉素或其衍生物也应用于心脏、肝脏、肺、胰腺等器官移植受者，能有效抑制排斥反应。研究发现，把器官移植的免疫抑制方案从经典药物尤其是钙调磷酸酶抑制剂改为mTOR抑制剂，可显著降低新发恶性肿瘤和既往恶性肿瘤复发的发生率。
2．肿瘤：癌细胞增殖所需的营养及能量要求极高，mTOR通路在细胞增殖以及能力代谢过程中发挥重要作用，且较多癌症患者中的mTORC1的激活增加，使得mTOR抑制剂治疗癌症成为可能。研究表明，雷帕霉素衍生物如替西罗莫司和依维莫司已在临床上用于治疗晚期肾细胞癌，依维莫司还用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤和晚期乳腺癌。此外，还有许多临床试验在评估雷帕霉素衍生物治疗其他癌症。总的来说，雷帕霉素衍生物抗癌效果主要体现在实体瘤方面。
3．自身免疫性疾病：自身免疫性疾病是由遗传易感性和环境因素导致机体产生自身抗原和抗体，造成慢性炎症、组织破坏和器官损伤的一种系统性疾病。mTOR在免疫反应中有重要作用，参与多种免疫细胞的功能调节，因此有可能成为治疗自身免疫性疾病的靶标之一。既往研究表明，雷帕霉素及其衍生物对多种自身免疫性疾病在临床试验中显示出治疗效果，包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿关节炎、系统性硬化症、多内分泌病肠病X连锁综合征等。一项单臂、开放标签1/2期临床试验结果显示，雷帕霉素可减轻SLE疾病活动程度，SLE疾病活动指数从入组时的10.2分下降到治疗12个月后的4.8分，大不列颠群岛狼疮评估组指数从入组时的28.4分下降到治疗12个月后的17.4分，并且控制疾病活动所需的泼尼松龙剂量从23.7 mg降至7.2 mg。另外，雷帕霉素或其衍生物在自身免疫性干眼病、自身免疫性泪腺炎、重症肌无力等疾病的动物模型中也显示出治疗效果。