甘氨酸酐又称2,5-二酮哌嗪，化学式C4H6N202，是自然界中最小的一种环肽。甘氨酸酐是一种生化试剂，也是内吸传导型光谱灭生性除草剂草甘膦哌嗪路线的重要原料(如专利CN105884700A)。[1]
应用
甘氨酸酐是由两分子甘氨酸通过自身环合而形成的一类有机小分子，由于这种小分子中存在两对炭基氧(C=O)和两对酰胺氢(N-H)，因而分子间容易形成氢键，进而通过T-t堆积作用而形成一种白色的晶体(式2)，这种晶体结构难溶解任何常见的溶剂中，因而其利用价值不大。[2]
甘氨酸酐(简记为GLAH)是用甘氨酸合成的，是进行生化试验的一种试剂，由于其具有较好的分子对称性，很方便用于红外研究，因而在20 世纪70年代受到人们广泛的重视。[3]
2,5-二酮哌嗪的1、3、4、6位置有取代基的衍生物则常见于许多天然产物中，并且具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤﹑抗污损生物附着等广泛的生物活性。迄今为止，已有大量的带有2,5-二酮哌嗪骨架的化合物被分离获得。如在商陆科植物多蕊商陆 Phytolacca polyandra Batalin的根部、五加科植物三七Panaxnotoginseng、木兰科植物五味子Schisandra chinensis的果实部分以及百合科植物麦冬Ophiopogon japonicus、知母Anemarrhena asphodeloides Bunge等知名的中药材中都有发现此类结构简单的环二肽。同时，在微生物的发酵液或者培养液中也发现了该类环二肽化合物。海洋微生物也是二酮哌嗪类化合物的丰富资源载体，目前在海洋生物如海洋细菌、海洋真菌、海洋放线菌等的代谢产物中也分离得到大量的二酮哌嗪类化合物。此外，在某些真菌如曲霉菌(aspergillus)、念珠菌(candida)、嗜热子囊菌(thermoascus)等中还发现了一类环多硫二酮哌嗪类化合物，该类化合物结构高度修饰且具有一定毒性。[4]
普纳布林(Plinabulin,NPI-2358)属于2,5-二酮哌嗪类化合物衍生物,它是海洋真菌Aspergillus sp产生的代谢产物低分子环二肽Phenylahistin经结构修饰得到的衍生物，是一种微管蛋白结合剂。普纳布林可选择性作用于内皮微管蛋白中秋水仙碱结合位点附近，抑制微管蛋白聚合，阻断微管装配，从而破坏内皮细胞骨架，抑制肿瘤血流。刘站柱设计全合成了Phthalascidin结构类似物，以芳香醛和甘氨酸酐为原料第二条路线，其逆合成分析思路如下：[5]
孙华等以甘氨酸酐、吲哚或溴代吲哚为原料，通过氨基保护、亲电取代、羟醛缩合、脱保护等反应，以总产率 10%～30%，设计合成了 8 个 Dipodazine 衍生物．这一系列化合物对白血病细胞(K562)、结肠癌细胞(HT-29)、肝癌细胞 (HepG2)的体外抑制活性表明，N-1 位氨基是活性必须基团，C-5 位基团取代对活性影响比较大。[6]
制备
美国专利2004/0024180披露了一种由甘氨酸环化制备甘氨酸酐的合成方法，其中将甘氨酸有机溶剂在80℃至150℃之间的温度加热，其中甘氨酸环化二聚的溶剂优选能够与水形成低沸点的共沸物的溶剂，如乙腈、烯丙醇、苯、苯甲醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、乙酸丁酯、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烷、二乙基缩醛、二甲基醛缩、乙酸乙酯、庚烷、甲基异丁基酮、3-戊醇、甲苯和二甲苯；且环化二聚反应发生的pH优选在约3至约7之间。[1]
参考文献
[1]段晓霞,冯鑫,王桂龙等. 一种由双甘肽制备2,5-二酮哌嗪的方法[P]. 湖北省：CN116375654A,2023-07-04.
[2]廖升荣,刘永宏,李晋昇. 2,5-二酮哌嗪衍生物及其制备方法和应用[P]. 广东省：CN104610170B,2017-02-01.
[3]司民真,自兴发,武荣国等.在酸、碱条件下甘氨酸酐在正电性纳米银上的SERS研究[J].光谱学与光谱分析,2006(08):1472-1475.
[4]李瑞熙. 2,5-二酮哌嗪类衍生物的设计与合成[D].云南大学,2016.
[5]刘站柱. 抗肿瘤海洋天然产物Et-743结构简化物Phthalascidin结构类似物的全合成研究[D].中国协和医科大学,2002.
[6]孙华,张亚洲,王鹏飞等.抗肿瘤Dipodazine及其衍生物的合成与活性[J].天津科技大学学报,2017,32(03):11-15.