辛伐他汀由美国默克公司开发,是以洛伐他汀为原料半合成而成的HMG-CoA还原酶抑制剂，该品于1988年首次上市，1991年 12 月获美国FDA批准,是治疗原发性胆固醇血症的药物。2,2-二甲基丁酸(2,2-dimethyl butyric acid)是降血脂药物辛伐他汀的重要中间体。
文献报道,合成2,2-二甲基丁酸主要有3种方法:1)通过向醇体系通入一氧化碳气体引入羰基制得2,2-二甲基丁酸。以3-甲基-1-丁醇为原料,于90℃和0.2MPa下,向醇体系通入一氧化碳气体合成目标产物。此方法中所用的原料3-甲基-1-丁醇在质子化重排过程中有副产物生成，对下一步分离不利,并且反应过程中用到易燃易爆的一氧化碳气体，工业生产中不易操作，且存在安全隐患。2)通过酯类化合物制得2,2-二甲基丁酸。以3,3-二甲基2-丙醇酸内酯为原料、碘化亚铜作催化剂,在-30℃下与甲基溴化镁进行格氏反应得到目标产物。该方法的最大缺点就是所用到的主要原料a,a-二甲基-丙内酯不易得到反应对温度要求较苛刻、用重金属作催化剂,此外还用到具有危险性的甲基溴化镁格氏试剂,因而该方法也不利于工业化生产回。3)通过醚或烯与金属羰基化合物反应制得2,2-二甲基丁酸。文献分别以四氢呋喃、1-戊烯为原料与Pt等金属羰基化合物反应生成2,2-二甲基丁酸。该方法分两步进行，先用Pt的氧化物在酸性体系与一氧化碳聚合生成Pt金属羰基化合物，然后再通过释放羰基与原料进行羰基化反应。该两步反应只有30%和70%的转化率,且要用到贵金属，,考虑到烯烃容易聚合，具有一定的危险性，因而方法3也不利于工业化生产。
为了克服上述路线的缺点，本文设计以2-甲基2-丁醇为原料，经Koch-Haaf反应制备2,2-二甲基丁酸,即利用甲酸在浓硫酸条件下生成的一氧化碳卡宾活性中间体,与2-甲基-2-丁醇在酸性条件下形成的叔碳正离子进行亲核反应，从而得到目标产物2,2-二甲基丁酸。该方法具有原料易得、操作简便、收率高的特点,是一条适合工业化生产的合成方法。
合成方法[1]
在500mL四口瓶中加入110mL(2.02mol)18.4mol/L硫酸,开启搅拌,降温至0℃,将19.4g(0.37mol)浓度为26.5mol・L-1的甲酸在2h内滴入到硫酸中,滴加过程温度控制在0℃,滴加完毕,保温反应20min。然后在该温度下于2h内将22.5g(0.25mol) 2-甲基2-丁醇滴入到上述反应体系中,滴毕继续保温反应40min。反应结束后用二氯甲烷(3x50mL)萃取，下层母液循环套用，合并上层有机相,用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥,抽滤,滤液脱溶,回收二氯甲烷，减压蒸馏得到无色透明液体2,2-二甲基丁酸28.5g,收率95.8%,GC纯度97.5%。
参考文献
[1]丁成荣,崔云强,杨华东,等.2,2-二甲基丁酸的合成新方法[J].中国药物化学杂志,2016,26(02):112-115.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2016.02.006.