背景及概述[1]
7-氨基-4-羧甲基香豆素又叫7-氨基香豆素-4-乙酸，可用作化工医药中间体，Maly D J 等人报道了7-氨基-4-羧甲基香豆素可由3-N-（乙氧羰基）氨基苯酚通过三步制备得到。
制备[1]
步骤1
3-N-（乙氧羰基）氨基苯酚（3）。向装有搅拌棒的2L圆底烧瓶中加入3-氨基苯酚（150g，1.37mol）和EtOAc（500mL）。将烧瓶配备冷凝器，并将混合物加热至回流30分钟。在1小时内逐滴加入氯甲酸乙酯（74.6g，0.687mol）。将反应混合物冷却至室温，此时形成白色沉淀。过滤除去沉淀物，用EtOAc（3×300mL）和石油醚（3×300mL）洗涤。浓缩合并的滤液，得到123g（99％）3，为白色固体。
通过NMR分析，产物足够纯，无需进一步纯化即可用于下一步骤。分析数据与文献值一致.22 3-N-（乙氧羰基）氨基苯酚（3），产量123g，99％。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ1.19（t，3，J = 7.1），4.06（四重峰，2，J =7.1），6.32-6.36（m，1），6.75-6.82（m，1），6.95-6.99（m，2），9.29（br s，1），9.44（s，1）。
第2步
7-N-（乙氧羰基）氨基香豆素-4-乙酸（4）。向装有搅拌棒的5L圆底烧瓶中加入3（100g，0.552mol）和70％H2SO4（2.75L）。将快速搅拌的反应混合物在冰浴中冷却，并分批加入1,3-丙酮二羧酸（88.7g，0.607mol）。将反应混合物温热至室温并搅拌8小时，然后将反应混合物倒入冰（4kg）中并搅拌30分钟。过滤收集所得白色沉淀，并用Et2O（3×2L）洗涤。然后将粗物质部分溶解在热CH3CN（700mL）中。冷却至室温后，收集沉淀物，得到101g（63％）4，为白色固体。
7-N-（乙氧羰基）氨基香豆素-4-乙酸（4），产量101g，63％。熔点194-195℃。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ1.21（t，3，J = 7.1），3.81（s，2），4.11（四重，2，J = 7.1），6.28（s，1），7.31-7.35（m，1），7.52-7.58（m，2），10.12（s，1）。13C NMR（125MHz，DMSO-d6）：δ14.4, 37.1, 60.8, 104.5, 113.7, 113.7, 114.3, 126.1, 143.0, 149.8, 153.4, 154.1, 160.1, 170.7。
第3步
7-氨基香豆素-4-乙酸（5）。 向装有冷凝器的2L圆底烧瓶中加入4（101g，0.345mol），NaOH（138g，3.45mol）和H2O（900mL）。 将反应混合物在回流下搅拌16小时。 冷却至室温后，通过逐滴加入H2SO4将反应混合物的pH调节至2。 通过过滤收集形成的所得黄色沉淀，得到64.3g（85％）5，为蓬松的黄色粉末。
通过NMR分析，产物足够纯。产率64.3g，85％。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ3.73（s，2H），5.97（s，1），6.16（br s，2），6.41（d，1，J = 0.7），6.54（dd，1），J = 8.6,2.1），7.33（d，1，J = 8.6），12.65（s，1）。
主要参考资料
[1] Maly D J , Leonetti F , Backes B J , et al. Expedient Solid-Phase Synthesis of Fluorogenic Protease Substrates Using the 7-Amino-4-carbamoylmethylcoumarin (ACC) Fluorophore[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2002, 67(3):910-915.