氟吡汀

氟吡汀是普利瓦公司的子公司德国AWD公司研制的一种新型的中枢性镇痛药，无呼吸抑制或镇咳等阿片样特征。镇痛强度较强效镇痛药(如美沙酮)弱，但比解热镇痛药扑热息痛强。口服后20～30min后即显现药理效应，作用持续时间为3～5h。血浆半衰期为8～11h。F为90%，主要在肝脏中代谢，约70%经肾脏排泄。临床主要用于手术、外伤、烧伤所致的疼痛，亦用于牙痛等的短期治疗。
偶见恶心、胃部不适、腹泻、便秘、头晕、出汗、口干、血清氨基转移酶升高和视觉障碍等。对氟吡汀过敏者、孕妇、哺乳期妇女、肝性脑病、胆汁淤积者禁用; 肾功能不全、低蛋白血症者禁用。本品尚能增强抗凝血药、镇静药和乙醇的作用，合并用药时应予注意。实验研究表明，氟吡汀的浓度在10-1mol/L和10-5mol/L时不移除μ受体和δ受体的配体，也不与κ受体结合，其镇痛效应不被纳洛酮拮抗。因此，其作用机制不同于阿片类镇痛药，初步认为是作用于去甲肾上腺素下行性疼痛调控途径而产生镇痛作用。其镇痛效价大致与喷他佐辛相等，而较美沙酮弱，约为吗啡的50%。由于其作用机制不同于阿片类镇痛药，故不产生呼吸抑制、便秘、耐受性和依赖性。马来酸氟吡汀是普利瓦公司的子公司德国AWD公司研制的一种新型的非阿片类中枢性止痛药，于1986年在德国上市用于治疗术后疼痛、牙痛、伤口和烧伤痛，1990年增加用于治疗退行性关节病、神经和癌症疼痛、偏头痛、头痛和痛经的适应症，后在巴西和葡萄牙上市。我国于2006年9月批准德国AWD公司的马来酸氟吡汀胶囊进口，商品名：科达得龙 (Katadolon(R))。
马来酸氟吡汀是一种选择性神经原钾通道开放剂，口服容易吸收，具有止痛，肌肉松弛和神经保护三重功效，对多种原因引起的疼痛均有镇痛作用。与阿片受体无亲和力，也不抑制前列腺素的合成，不被纳洛酮拮抗，镇痛强度(ED50) 弱于美沙酮、丁丙诺啡和吗啡，约为吗啡的50%，与喷他佐辛相当，强于哌替啶、可待因、非那西丁和对乙酰氨基酚。如在热板法实验中，氟吡汀的作用强度( ED50为 32mg/Kg，灌胃给药) 大约是吗啡的一半，是可待因的2倍，比非那西丁和扑热息痛强10倍。在清醒犬牙髓电刺激实验中，镇痛强度(ED50为 3.5mg/Kg，灌胃给药)与喷他佐辛相当。
本品口服吸收约90%，直肠给药吸收70%。口服后20～30min即显现药理效应，作用持续时间为3～5h。血浆半衰期为8～11h。该药在机体组织中，主要在肝脏代谢，约有70%的药物经肾脏消除。马来酸氟吡汀对各种疾病引起的疼痛有抑制作用，其镇痛效果介于美沙酮和扑热息痛之间。作用于中枢，但没有抑制呼吸和心血管系统和影响咳嗽中枢的药理活性，也不产生便秘和尿潴留。长期服用不产生耐受性和依赖性。无市场上销售的止痛药的毒副反应，如成瘾、消化道症状等。长期服用数年后疗效不但不降低，反而可以减少服用量。总之，马来酸氟吡汀具有良好的临床应用前景。临床应用显示，氟吡汀主要用于各种类型的中等程度的急性疼痛的治疗，如外科手术、创伤等引起的疼痛以及头痛/偏头痛及腹部痉挛等。Rieth-muller-Winzen报道，采用随机、双盲对照，给586例手术疼痛患者口服或直肠给予氟吡汀后，其镇痛效果相当于镇痛新和二氢可待因，并显著强于安慰剂组。McMahon等也报道，采用随机、双盲对照，给187例外阴切开术疼痛患者单剂服用200mg氟吡汀，其镇痛效果与单用650mg醋氨酚相当，明显优于安慰剂组，同时给207例普通手术患者口服氟吡汀200mg，其镇痛作用相当于可待因60mg，也明显强于安慰剂组。另据报道，口服氟吡汀100mg，tid，连续3d对因创伤而实施矫形外科术的患者有效，在服用后4～6h，氟吡汀的作用明显优于扑热息痛500mg。单剂量服用氟吡汀100mg对新近创伤性疼痛有效，对扭伤所致疼痛的治疗效果优于挫伤引起的疼痛。单剂量服用100mg还可治疗运动伤。多中心随机、双盲对照研究显示，氟吡汀100或200mg单用或多次应用的镇痛效力与非甾体抗炎药舒洛芬200mg、双氯酚酸50mg、酮洛芬50mg和阿片镇痛药可待因60mg、喷他佐辛50～100mg以及作用于外周的镇痛药扑热息痛650mg相当。此外，氟吡汀单剂量应用后2～6h，其镇痛作用优于舒洛芬，表现为其出现镇痛作用的时间更早、作用更强。从异丙醇结晶，熔点115-116℃。5%乙醇溶液是无色的，但暴露在空气中20h后变成绿色。急性毒性LD₅₀小鼠，大鼠(mg/kg)：617，1660口服。
盐酸氟吡汀(Flupirtine Hydrochloride)：C15 H17FN4O2?HCl。从水结晶，熔点214-215℃。
马来酸氟吡汀(Flupirtine Maleate)：C15H17FN4O2?C4H4O4。[75507-68-5]。从异丙醇得无色结晶，熔点175.5～176℃。为结晶体A和B的混合物；最好含60%-90%的A。作用于中枢，但无抑制呼吸或镇咳等阿片样特性。用于手术、外伤、烧伤所致的疼痛以及牙痛等作短期治疗之用。2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和对氟苄胺反应，生成的产物再还原、氯甲酸乙酯酰化，最后和马来酸在异丙醇中作用，得马来酸氟吡汀。